铁老化相关的DPEP1作为透明细胞肾细胞癌的预后和免疫学靶标

《Biology Direct》：Ferro-aging-related DPEP1 as a prognostic and immunological target in clear cell renal cell carcinoma

　　

摘要

背景

铁衰老（Ferro-aging）是一个将铁死亡（Ferroptosis）与细胞衰老联系起来的新兴概念，在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的研究仍较为有限。与铁衰老相关的基因（FARGs）在ccRCC中的临床和免疫学作用尚未得到系统研究。

方法

从TCGA-KIRC和E-MTAB-1980队列中获取的转录组学和临床数据与单细胞RNA测序数据（GSE304466）、空间转录组学数据（GSE175540）以及6个额外的GEO数据集进行了整合。差异表达分析筛选出与铁衰老相关的差异表达基因（DEGs），对这些基因进行了功能富集、通过LASSO和多变量Cox回归构建预后模型、免疫景观分析以及药物敏感性预测。使用“scTenifoldKnk” R包进行了单细胞分析和DPEP1的虚拟敲除实验。在过表达DPEP1的A-498和OS-RC-2 ccRCC细胞中进行了包括CCK-8实验、菌落形成实验、伤口愈合实验和Transwell实验在内的体外功能检测。

结果

将2,288个DEGs与95个FARGs进行交集分析，得出了21个与铁衰老相关的DEGs，这些基因在氧化应激、免疫炎症和HIF-1信号通路中表达上调。基于9个基因的FARGs评分在训练集（5年AUC=0.702）和验证集（5年AUC=0.778）中均显示出良好的预后预测能力。高FARGs评分与特定的免疫浸润模式相关，同时表现出对sunitinib和pazopanib的IC50值升高，以及对axitinib和sorafenib的敏感性增强。DPEP1在多个队列中表现出最显著的预后关联，且在肿瘤中表现出特异性表达下调。单细胞分析显示DPEP1主要位于内皮细胞和B细胞中，虚拟敲除实验干扰了抗原的处理和呈递通路。体外实验表明，DPEP1过表达抑制了ccRCC细胞的增殖、菌落形成、迁移和侵袭能力。

结论

DPEP1是一种与铁衰老相关的肿瘤抑制因子，在ccRCC中具有良好的预后意义。FARGs评分可作为风险分层和治疗指导的工具。DPEP1是一个具有前景的预后和免疫学靶点，值得进一步研究。