肌肉型Rapsyn在发育和成年期维持过程中保障神经肌肉接头的完整性

《Biology Direct》：Muscular Rapsyn safeguards neuromuscular junction integrity during development and adult maintenance

　　## 摘要### 背景Rapsyn是一种关键的支架蛋白，对神经肌肉接头（NMJ）处烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）的聚集不可或缺。*Rapsyn*基因突变是先天性肌无力综合征（CMS）的一个已明确病因，可导致早期出现的肌无力。然而，尽管Rapsyn仅在骨骼肌中表达，肌肉来源的Rapsyn对NMJ发育和稳定性的具体贡献从未被直接验证过。先前利用体内Rapsyn沉默的研究提示Rapsyn在成年NMJ维持中发挥作用，但肌肉来源的Rapsyn的具体贡献以及维持成年NMJ完整性所需的阈值水平仍然未被完全阐明。### 方法我们利用肌肉特异性且可诱导的Rapsyn基因敲除小鼠模型，研究了肌肉来源的Rapsyn在不同发育阶段和成年阶段对NMJ形成、结构维持及神经肌肉功能的作用。### 结果肌肉Rapsyn的同源纯合敲除导致新生儿致死和NMJ的灾难性紊乱。相比之下，成年小鼠中Rapsyn表达的梯度性降低逐步诱导了nAChR聚集碎片化和活动依赖性神经肌肉功能障碍，尽管NMJ的宏观形态相对保留。这些发现表明，Rapsyn表达的降低会使突触后受体域不稳定，并产生类似肌无力障碍中观察到的突触后功能障碍特征。### 结论本研究证明，持续性的肌肉Rapsyn表达对于终身NMJ完整性是必需的，并揭示了维持突触后稳定性存在剂量依赖性需求。我们的发现补充了先前关于Rapsyn增强在实验性自身免疫性肌无力（MG）中保护效应的研究，提供了遗传学证据，表明持续性肌肉Rapsyn表达对于终身NMJ稳定性和突触后韧性是必需的。