TRIM21抑制通过促进INTS3相关的DNA损伤修复减轻急性肾损伤

《Apoptosis》：TRIM21 inhibition alleviates acute kidney injury by promoting INTS3-associated DNA damage repair

　　

摘要

急性肾损伤（AKI）是一种常见的严重临床并发症，目前治疗手段有限。TRIM21是一种E3泛素连接酶，此前已被证明在缺血/再灌注（I/R）诱导的AKI中表达上调。本研究进一步揭示了其在DNA损伤修复中的作用。在此，我们证明TRIM21在人类肾活检标本、小鼠AKI模型和受损的肾小管上皮细胞（TECs）中表达升高，同时伴随DNA双链断裂（DSBs）的增加。TRIM21基因敲除减轻了肾损伤，改善了肾功能，并减少了TECs的凋亡。在机制方面，TRIM21被发现与INTS3结合并促进其蛋白酶体降解，从而抑制DNA修复并促进凋亡。INTS3过表达缓解了顺铂诱导的TECs中DNA损伤和凋亡。通过虚拟筛选和活性评估，SB33-0223被鉴定为一种靶向TRIM21蛋白C末端PRYSPRY结构域的小分子抑制剂。通过阻断抗体结合底物的招募，SB33-0223有效阻止了TRIM21介导的INTS3泛素化和降解，从而增强INTS3的稳定性，并在体外和体内减少DNA损伤。本研究首次发现SB33-0223作为TRIM21抑制剂，突出了TRIM21/INTS3轴作为AKI中DNA修复的关键调控因子，支持SB33-0223作为靶向治疗干预的有前景的先导化合物。

图形摘要

急性肾损伤（AKI）是一种常见的严重临床并发症，目前治疗手段有限。TRIM21是一种E3泛素连接酶，此前已被证明在缺血/再灌注（I/R）诱导的AKI中表达上调。本研究进一步揭示了其在DNA损伤修复中的作用。在此，我们证明TRIM21在人类肾活检标本、小鼠AKI模型和受损的肾小管上皮细胞（TECs）中表达升高，同时伴随DNA双链断裂（DSBs）的增加。TRIM21基因敲除减轻了肾损伤，改善了肾功能，并减少了TECs的凋亡。在机制方面，TRIM21被发现与INTS3结合并促进其蛋白酶体降解，从而抑制DNA修复并促进凋亡。INTS3过表达缓解了顺铂诱导的TECs中DNA损伤和凋亡。通过虚拟筛选和活性评估，SB33-0223被鉴定为一种靶向TRIM21蛋白C末端PRYSPRY结构域的小分子抑制剂。通过阻断抗体结合底物的招募，SB33-0223有效阻止了TRIM21介导的INTS3泛素化和降解，从而增强INTS3的稳定性，并在体外和体内减少DNA损伤。本研究首次发现SB33-0223作为TRIM21抑制剂，突出了TRIM21/INTS3轴作为AKI中DNA修复的关键调控因子，支持SB33-0223作为靶向治疗干预的有前景的先导化合物。

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