1992–2022年美国肝细胞癌性别及种族/民族发病率比的时间变化

《Cancer Causes & Control》：Temporal changes in sex and race/ethnicity incidence rate ratios for hepatocellular carcinoma in the United States, 1992–2022

　　

摘要

背景：美国肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的发病率呈上升趋势。从历史上看，男性HCC发病率高于女性，种族和民族少数群体高于非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW）。然而，HCC发病模式随时间发生了变化。研究人员研究了HCC的性别及种族/民族特异性发病率比（incidence rate ratio, IRR）如何演变。

方法：使用监测、流行病学和最终结果（Surveillance Epidemiology and End Results, SEER）12项目计算年龄调整后的HCC发病率。研究人员评估了总体及按年龄组（<50岁 vs. ≥50岁）分层的性别和种族/民族特异性IRR趋势。IRR计算为各比较组与参考组的年龄调整发病率之比（男性对女性；种族/民族组对NHW），从而在不受绝对发病率影响的情况下评估相对差异。

结果：1992年至2022年，共识别出68,023例HCC病例。发病率在2010年代初之前持续上升，2015年后趋于稳定并下降。男性HCC发病率始终高于女性；然而，男性对女性的IRR从3.29下降至3.11，其中<50岁成年人的下降最为显著。非西班牙裔亚洲/太平洋岛民（non-Hispanic Asian/Pacific Islander, NHAPI）对NHW的IRR从5.86下降至1.87，而非西班牙裔黑人（non-Hispanic Black, NHB）对NHW及西班牙裔对NHW的IRR下降幅度较为温和。年龄分层分析显示，年轻成年人中某些相对差异的下降更为显著，但部分估计值未达到统计学显著性。

结论：三十年间，HCC发病率的性别和种族/民族特异性相对差异有所缩小。这些发现表明相对差异有所减弱，但不同人口统计学群体之间绝对HCC发病率的实质性差异仍然存在。

1992–2022年美国肝细胞癌性别与种族/民族发病率比的时间变化趋势：基于SEER 12数据库的一项人群为基础的分析

一、研究背景

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作为原发性肝癌的主要类型，是全球肿瘤相关发病率和死亡率的重要贡献者。在美国，2024年估计有超过41,000例新发HCC病例及30,000例HCC相关死亡。尽管疫苗接种、抗病毒治疗和早期检测技术不断进步，HCC发病率和死亡率仍维持在较高水平，且在不同人口亚群中分布不均。

既往研究已明确HCC发病率存在显著的性别差异和种族/民族差异。具体而言，男性HCC发病率是女性的3至4倍，非西班牙裔亚洲/太平洋岛民（non-Hispanic Asian/Pacific Islander, NHAPI）、西班牙裔及非西班牙裔黑人（non-Hispanic Black, NHB）个体的发病率较非西班牙裔白人（non-Hispanic White, NHW）高出1.5至5倍。然而，这些差异通常被归因于主要危险因素（如病毒性肝炎感染、大量饮酒和代谢性疾病）患病率的不同，而针对HCC发病率差异本身的动态演变关注相对有限。在HCC危险因素的流行病学研究中，性别、种族和民族通常仅作为控制混杂的协变量，而非作为主要研究暴露。因此，关于性别及种族/民族特异性HCC发病率差异如何随时间演变的研究相对不足。

值得关注的是，HCC的主要危险因素格局已发生显著转变：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）相关HCC随疫苗接种计划实施而下降，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）相关HCC在直接抗病毒药物引入后减少，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）正成为新发HCC病例日益主要的驱动因素。这些流行病学转变可能对HCC的人口统计学格局产生深远影响。然而，鲜有研究基于美国人群数据专门聚焦于HCC发病率的性别或种族/民族特异性比率分析。基于此，本研究利用美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果（Surveillance Epidemiology and End Results, SEER）12登记数据库，系统量化1992年至2022年间HCC发病率比（incidence rate ratio, IRR）的长期趋势，以期揭示相对差异的时间演变特征及其病因学意义。

二、研究方法

研究人员利用SEER 12登记数据库（2024年11月提交版本）开展这项人群为基础的回顾性分析。SEER 12覆盖美国约12%的人口，包含阿拉斯加原住民肿瘤登记处、亚特兰大、康涅狄格、底特律、夏威夷、爱荷华、洛杉矶、新墨西哥、旧金山-奥克兰、圣何塞-蒙特雷、西雅图-皮吉特湾和犹他等12个癌症登记中心。研究人员纳入1992年1月1日至2022年12月31日期间诊断的原发性HCC病例，研究对象为年龄≥20岁的个体，HCC定义依据《国际肿瘤疾病分类》第三版（International Classification of Diseases for Oncology, 3rd Edition, ICD-O-3）部位代码C22.0及组织学代码8170–8175。研究分析采用2000年美国标准人口直接法计算年龄调整发病率，使用基于γ分布修正的标准误公式估计95%置信区间（confidence interval, CI）。IRR按年度计算为各比较组与参考组（性别分析以女性为参考，种族/民族分析以NHW为参考）年龄调整发病率之比，并按<50岁与≥50岁进行年龄分层。研究人员应用Joinpoint回归（美国国家癌症研究所Joinpoint回归程序5.2.0版）分析对数转换后的年度IRR趋势，采用蒙特卡洛置换方法识别具有统计学显著性的拐点，计算各段年度变化百分比（annual percent change, APC）及全研究期平均年度变化百分比（average annual percent change, AAPC）。每个序列允许最多两个连接点，每段至少包含四个观测值。

三、研究结果

（一）HCC发病率总体趋势

1992年至2022年期间，SEER 12登记处共确诊68,023例HCC病例。年度新发病例数从1992年的840例增至2022年的2,846例，增幅达238.8%。全研究期年龄调整发病率为每10万人年7.32例，从1992年的每10万人年4.27例上升至2022年的每10万人年7.84例。Joinpoint回归显示，HCC发病率在1992年至2009年间以每年4.72%的速度增长，2009年至2015年趋于稳定，2015年至2022年以每年3.41%的速度下降。

（二）性别特异性发病率及男性对女性IRR

整个研究期间男性HCC发病率始终高于女性。1992年至2022年，男性发病率自每10万人年6.97例增至12.24例（AAPC为2.38%），女性自每10万人年2.13例增至3.95例（AAPC为2.45%）。Joinpoint分析显示两性各存在一个拐点（男性为2012年，女性为2011年），但后续阶段APC存在差异——男性在2012至2022年间以每年3.11%的速度下降，而女性在2011至2022年间的下降速度仅为每年1.05%。男性对女性IRR自1992年的3.29（95% CI, 3.23–3.35）降至2022年的3.11（95% CI, 3.05–3.17）。趋势分析表明，IRR在1992年至2012年间以每年0.51%的速度小幅上升，此后以每年1.64%的速度显著下降。

（三）种族/民族特异性发病率及IRR

全研究期内，NHAPI个体HCC发病率最高（每10万人年14.27例），其次为西班牙裔（12.12例）、NHB（9.30例）和NHW（4.37例）。1992年至2022年，西班牙裔（AAPC为2.54%）、NHB（AAPC为2.37%）和NHW（AAPC为3.12%）个体的HCC发病率均有所上升，而NHAPI个体发病率呈下降趋势（AAPC为-0.93%）。种族/民族IRR呈现明显的时间变异：NHAPI对NHW的IRR自1992年的5.86急剧下降至2022年的1.87（AAPC为-3.93%），为所有种族比较中降幅最大者；NHB对NHW的IRR亦整体下降，其中2005年至2022年间下降最为显著（APC为-1.87%）；西班牙裔对NHW的IRR仅小幅下降，自1992年的2.62降至2022年的2.40（AAPC为-0.57%）。

（四）年龄分层IRR

男性对女性IRR方面，<50岁成年人中，1992年至2012年IRR变化无统计学意义（APC为-0.55%），但2012年至2022年间以每年6.17%的速度显著下降。≥50岁成年人中，最近阶段（2015–2022年）IRR亦呈下降趋势，但未达到统计学显著性（APC为-2.10%）。这一发现提示年轻成年男性对女性IRR的下降幅度可能更大。

种族/民族IRR的年龄分层分析显示：<50岁成年人中，NHB对NHW的IRR呈线性下降（AAPC为-2.24%），NHAPI对NHW的IRR在1992年至2001年间以每年7.44%的速度快速下降，此后下降速度减缓且无统计学意义，西班牙裔对NHW的IRR在全期内保持稳定（AAPC为0.31%）。≥50岁成年人中，NHB对NHW的IRR于1992年至2005年间以每年1.61%的速度上升，2005年至2022年间以每年1.88%的速度下降；NHAPI对NHW的IRR呈线性下降（AAPC为-3.93%）；西班牙裔对NHW的IRR于1992至2001年上升（APC为1.85%），2001至2008年下降（APC为-3.49%），2008年后趋于稳定（APC为0.12%）。

四、讨论与结论

（一）讨论

这项基于SEER 12的人群分析显示，近年来美国HCC总体发病率已在多个社会人口学群体中趋于稳定或下降，同时性别及种族/民族特异性IRR显著收窄。重要的是，IRR的下降反映的是相对差异的变化，而非绝对发病率的趋同。截至研究期末，男性HCC发病率仍显著高于女性，NHAPI、NHB及西班牙裔个体的发病率仍显著高于NHW个体。因此，观察到的相对差异缩小反映了各群体间发病率变化方向和幅度的差异，而非消除绝对HCC负担的根本差异。

性别IRR的缩小可能部分归因于代谢性疾病负担的性别特异性演变。尽管男性HCC总体发病率仍较高，但累积证据提示，患有糖尿病和MASLD的女性其肝脏相关风险的相对增幅可能大于男性。随着美国糖尿病和MASLD患病率持续上升，尤其是在年轻和中年女性中，这些性别相关的代谢性疾病负担差异可能促进历史性男性优势的减弱。

NHAPI对NHW IRR的下降可能与HBV预防和治疗的长期变革有关。1991年美国将婴儿期HBV疫苗普遍接种纳入免疫计划，1991年后出生队列的接种覆盖率较高，尤其在NHAPI人群中。由于婴儿期预防慢性HBV感染需经较长潜伏期方可降低HCC风险，年轻成人中HCC发病率下降的时间模式与疫苗接种贡献在时序上相符。HBV诊断和抗病毒治疗的改进亦可能有所贡献，但其群体层面效应预计较为渐进。HCV治疗方面，直接抗病毒药物于2013年底在美国上市，治疗可及性和接受率在2010年代后半期持续提高，这一时间序列与2015年后HCC发病率的下降在时序上一致，但尚不能确立因果关系。相反，人群层面酒精消费在过去数十年间总体上升，女性及某些种族/民族亚群增幅尤为显著，酒精相关肝病死亡率亦随之增加，这些模式可能构成当代HCC风险中竞争性或抵消性力量。代谢性和酒精相关性肝病贡献增加与病毒性肝炎相关疾病下降并存，可能有助于解释HCC发病率在不同人口学群体间并非一致下降的现象。

本研究优势包括采用覆盖三十年的高质量人群基础SEER数据、样本量大且涵盖多个种族/民族亚群。局限性包括缺乏HCC危险因素的个体层面数据、无法直接评估因果机制，以及诊断实践、监测模式和临床管理的变迁可能影响发病率的观测趋势。SEER 12覆盖约13%的美国人口，未纳入全部地理区域，研究结果可能不完全推广至全美人口。

（二）结论

在这项基于SEER 12数据的全国性人群分析中，研究人员观察到性别和种族/民族特异性IRR随时间推移而缩小，其中<50岁成年人中男性对女性IRR的下降最为显著且具有统计学意义。这些发现表明相对差异减弱，而非绝对HCC发病率的趋同，因为各人口群体间的发病率实质性差异仍然持续存在。观察到的时相模式可能反映病毒性肝炎预防与治疗的转变以及代谢性和酒精相关性肝病日益增加的贡献，但这些机制无法通过登记数据直接评估。为减少各人口群体中剩余的HCC负担，需要持续加强病毒性及代谢性肝病的预防、检测和管理工作。