综述：心血管代谢疾病中的有毒金属与必需微量元素失衡：铁死亡作为环境暴露与血管损伤之间的机制性纽带

《Cardiovascular Toxicology》：Toxic Metal-Essential Trace Element Imbalance in Cardiometabolic Disease: Ferroptosis as a Mechanistic Link Between Environmental Exposure and Vascular Injury

　　

摘要

包括心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）、肥胖相关代谢功能障碍和高血压在内的心血管代谢疾病，仍然是全球发病率和死亡率的主要诱因。除了传统的风险因素外，环境中有毒金属的暴露日益被认为是导致血管和代谢损伤的一个因素。铅、镉、砷和汞是持续性的有毒物质，它们可能在人体组织中积累并干扰必需微量元素的平衡。这篇综述探讨了有毒金属暴露如何破坏铁、锌、铜和硒的生物平衡，从而削弱线粒体功能、抗氧化防御系统、内皮调节能力和代谢稳定性。研究的重点在于铁死亡（ferroptosis），这是一种由脂质过氧化以及硒–GPX4–谷胱甘肽轴等保护系统受损驱动的铁依赖性细胞死亡机制。有毒金属与必需微量元素之间的不平衡可能创造出一个促进铁死亡的环境，从而加剧内皮功能障碍、一氧化氮生成受损、血管硬化、动脉粥样硬化斑块不稳定、心肌缺血易感性、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍以及心血管代谢异常。这篇综述将重金属相关的心血管代谢疾病重新定义为有毒金属与必需微量元素失衡的结果，而不仅仅是单纯的毒性作用。在临床实践中，这一框架支持对暴露史的针对性评估、对金属和微量元素生物标志物的仔细解读、对已知缺乏量的纠正以及避免随意补充。未来需要结合暴露组学（exposomics）、金属组学（metallomics）、铁死亡生物标志物和纵向心血管代谢结局的研究，以明确因果关系并指导预防措施。

图形摘要

有毒金属与必需微量元素之间的失衡、铁死亡以及心血管代谢损伤。图形摘要总结了本文的核心观点：环境中铅、镉、砷和汞的暴露可能破坏包括铁、锌、铜和硒在内的必需微量元素的保护网络。这种失衡会增加氧化还原活性铁的可用性，促进活性氧和脂质过氧化物的积累，削弱GPX4–谷胱甘肽轴的功能，并导致膜和细胞器的功能障碍，从而形成一个促进铁死亡的细胞环境。铁死亡可能通过内皮功能障碍、动脉粥样硬化和斑块不稳定、心肌易感性、β细胞应激和胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗、代谢失调、肥胖相关代谢功能障碍、非酒精性脂肪肝病、高血压以及更广泛的心血管代谢异常来促进心血管代谢损伤。在临床实践中，这一框架有助于评估暴露史、检测生物标志物、纠正已确定的缺乏情况、避免随意补充，并对高风险人群进行长期监测。该图形使用CanvaPro制作。

包括心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）、肥胖相关代谢功能障碍和高血压在内的心血管代谢疾病，仍然是全球发病率和死亡率的主要诱因。除了传统的风险因素外，环境中有毒金属的暴露日益被认为是导致血管和代谢损伤的一个因素。铅、镉、砷和汞是持续性的有毒物质，它们可能在人体组织中积累并干扰必需微量元素的平衡。这篇综述探讨了有毒金属暴露如何破坏铁、锌、铜和硒的生物平衡，从而削弱线粒体功能、抗氧化防御系统、内皮调节能力和代谢稳定性。研究的重点在于铁死亡（ferroptosis），这是一种由脂质过氧化以及硒–GPX4–谷胱甘肽轴等保护系统受损驱动的铁依赖性细胞死亡机制。有毒金属与必需微量元素之间的不平衡可能创造出一个促进铁死亡的环境，从而加剧内皮功能障碍、一氧化氮生成受损、血管硬化、动脉粥样硬化斑块不稳定、心肌缺血易感性、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍以及心血管代谢异常。这篇综述将重金属相关的心血管代谢疾病重新定义为有毒金属与必需微量元素失衡的结果，而不仅仅是单纯的毒性作用。在临床实践中，这一框架支持对暴露史的针对性评估、对金属和微量元素生物标志物的仔细解读、对已知缺乏量的纠正以及避免随意补充。未来需要结合暴露组学（exposomics）、金属组学（metallomics）、铁死亡生物标志物和纵向心血管代谢结局的研究，以明确因果关系并指导预防措施。

图形摘要

有毒金属与必需微量元素之间的失衡、铁死亡以及心血管代谢损伤。图形摘要总结了本文的核心观点：环境中铅、镉、砷和汞的暴露可能破坏包括铁、锌、铜和硒在内的必需微量元素的保护网络。这种失衡可能增加氧化还原活性铁的可用性，促进活性氧和脂质过氧化物的积累，削弱GPX4–谷胱甘肽轴的功能，并导致膜和细胞器的功能障碍，从而形成一个促进铁死亡的细胞环境。铁死亡可能通过内皮功能障碍、动脉粥样硬化和斑块不稳定、心肌易感性、β细胞应激和胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗、代谢失调、肥胖相关代谢功能障碍、非酒精性脂肪肝病、高血压以及更广泛的心血管代谢异常来促进心血管代谢损伤。在临床实践中，这一框架有助于评估暴露史、检测生物标志物、纠正已确定的缺乏情况、避免随意补充，并对高风险人群进行长期监测。该图形使用CanvaPro制作。