恩格列净暴露与心力衰竭患者骨骼肌变性的关联

《BMC Cardiovascular Disorders》：Association between empagliflozin exposure and skeletal muscle degeneration in patients with heart failure

　　

摘要
背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已成为心力衰竭管理中的必需药物。其在老年人、衰弱及低体重患者中的预后获益具有一致性，但可能对骨骼肌产生潜在不良影响。
方法：此项前瞻性单中心观察性研究中，117例稳定性充血性心力衰竭患者于2023年2月至2024年10月期间每日接受恩格列净10 mg治疗。研究人员在基线及6个月后测量以下营养、衰弱及生活质量指标（老年营养风险指数（GNRI）、控制营养状况（CONUT）评分、微型营养评定（MNA）、堪萨斯城心肌病问卷-12（KCCQ-12）、巴氏指数、临床衰弱量表）以及尿肌联蛋白N端片段（U-titin），后者为骨骼肌降解的生物标志物。
结果：排除后共分析93例患者（中位年龄79岁；女性占40%）。基线U-titin与GNRI、MNA和KCCQ-12评分呈弱相关（p<0.05）。U-titin中位值由基线的1.7（IQR 1.1–3.5）pmol/mg Cr显著升高至6个月时的2.4（IQR 1.3–4.2）pmol/mg Cr（p = 0.040）。GNRI、MNA、KCCQ-12、体重指数及N末端前脑钠肽（NT-proBNP）水平显著改善，而CONUT、巴氏指数及衰弱评分保持不变。左心室射血分数≥50%独立预测U-titin升高≥50%（OR 3.31，95% CI 1.23–9.52，p = 0.017）。
结论：心力衰竭患者的基线U-titin水平似乎可反映其营养和功能状态。恩格列净治疗期间U-titin水平升高，提示其可能与骨骼肌降解存在潜在关联。

恩格列净暴露与心力衰竭患者骨骼肌变性的关联：一项前瞻性观察性研究的系统解读

研究背景与意义
心力衰竭是一种高发病率和高死亡率的临床综合征，其病理生理机制复杂，涉及神经内分泌激活、血流动力学异常及外周组织代谢紊乱等多种途径。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已从降糖药物发展为心力衰竭治疗的核心药物，对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）均显示出显著的预后改善效果。SGLT2i通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄来降低血糖水平，理论上在热量摄入不足的老年或衰弱患者中可能产生不良营养效应。然而，现有指南推荐SGLT2i用于心力衰竭治疗并不受年龄限制，真实世界数据却显示老年患者接受该类药物比例偏低，可能与治疗惯性及对合并症和耐受性的担忧有关。
骨骼肌功能障碍越来越多地被认定为心力衰竭病理生理学的核心组成部分，参与运动不耐受、衰弱及生活质量下降的发生发展，在疾病的早期和慢性阶段均发挥重要作用。鉴于老年患者营养状态和肌肉健康可能面临潜在风险，研究人员开展此项前瞻性研究，旨在评估恩格列净治疗期间心力衰竭患者骨骼肌相关参数的变化。
该研究采用尿肌联蛋白N端片段（U-titin）作为骨骼肌降解的新型非侵入性生物标志物。肌联蛋白是位于肌节中的最大蛋白质，其尿中N端片段已可定量测定，并在多种急慢性疾病中被证实与肌无力和肌萎缩相关。本研究发表于《BMC Cardiovascular Disorders》，在国内尚未有充分针对SGLT2i对骨骼肌影响的临床数据积累的背景下，为这一重要临床问题提供了探索性证据。

研究方法概述
本研究为单中心前瞻性观察性研究，经明石医疗中心伦理审查委员会批准（批准号：2022-27），遵循《赫尔辛基宣言》原则，所有参与者均签署书面知情同意书。研究于2023年2月至2024年10月期间连续纳入117例首次接受恩格列净10 mg每日一次治疗的心力衰竭患者，随访6个月。排除标准包括撤回同意、失访、因不良事件停药及心脏手术后日常生活能力恶化者。研究借助多种标准化评估工具，包括老年营养风险指数（GNRI）、控制营养状况（CONUT）评分、微型营养评定（MNA）、堪萨斯城心肌病问卷-12（KCCQ-12）、巴氏指数及临床衰弱量表，结合心肺运动试验（CPET）参数和超声心动图指标，全面评估患者的营养、衰弱、生活质量及心功能状态。U-titin采用免疫-Biological Laboratories公司#29501 N-Titin检测试剂盒通过酶联免疫吸附法测定，并以尿肌酐浓度校正。统计学方法包括Wilcoxon符号秩和检验、McNemar检验、多元逻辑回归分析（采用赤池信息量准则进行向后逐步回归）及Jonckheere–Terpstra趋势检验。

研究结果
患者基线特征
排除24例患者后，最终分析93例患者，其中4例因不良事件排除（包括2例尿路感染、1例疲劳和1例生殖器瘙痒）。患者中位年龄79岁（IQR 72–83），女性37例（40%），中位体重指数（BMI）为22.8 kg/m2（IQR 19.8–26.2）。基线中位左心室射血分数（LVEF）为48.7%（IQR 36.0–62.0），LVEF≥50%者占46%。慢性肾脏病患病率为77%。基线用药情况为β受体阻滞剂84%、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）33%、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）55%、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）66%。

基线U-titin与营养、生活质量及衰弱评估的关系
基线U-titin与GNRI（r = -0.30，p = 0.020）、MNA（r = -0.28，p = 0.029）、KCCQ12-OS（r = -0.31，p = 0.019）、KCCQ12-CS（r = -0.34，p = 0.010）及巴氏指数（r = -0.34，p < 0.001）呈弱但显著的负相关。BMI、LVEF、峰值摄氧量（peak VO2）、通气量/二氧化碳排出量斜率（VE/VCO2 slope）、CONUT评分及临床衰弱量表与基线U-titin无显著相关性。女性基线U-titin水平显著高于男性（p = 0.004）。

恩格列净治疗6个月后的结局变化
93例患者中，26例被归入U-titin升高组（定义为U-titin较基线升高≥50%）。U-titin中位值由基线的1.7 pmol/mg Cr（IQR 1.1–3.5）显著升高至6个月时的2.4 pmol/mg Cr（IQR 1.3–4.2）（p = 0.040）。同时，GNRI（p < 0.001）、MNA（p < 0.001）、KCCQ12-OS（p < 0.01）、KCCQ12-CS（p < 0.01）、BMI（p = 0.005）及NT-proBNP（p < 0.001）均显著改善。CONUT评分、巴氏指数及临床衰弱评分无显著变化。在可耐受CPET的74例患者中，peak VO2显著改善（p = 0.005）。亚组分析显示，BMI < 18 kg/m2组（仅8例）患者U-titin升高幅度有更大趋势。

U-titin升高的影响因素
多因素回归分析显示，基线LVEF≥50%是U-titin升高≥50%的独立预测因子（OR 3.31，95% CI 1.23–9.52，p = 0.017）。在纳入CPET数据（n = 74）的分析中，LVEF≥50%仍为唯一显著因子（OR 3.38，95% CI 1.26–9.78，p = 0.016）。敏感性分析以U-titin升高≥30%为终点时，LVEF≥50%依然显著（OR 5.69，95% CI 2.11–16.78，p < 0.001）。LVEF≥50%患者群体呈现年龄较大、女性居多、NT-proBNP较低及基线U-titin水平显著较低的典型日本HFpEF特征。

讨论与结论
本研究提供了三方面重要发现：第一，基线U-titin水平可反映心力衰竭患者的营养状态、生活质量、衰弱程度及性别差异；第二，恩格列净治疗6个月后U-titin水平显著升高，提示骨骼肌降解可能加重；第三，LVEF≥50%是U-titin显著升高的独立预测因素。
U-titin水平升高与营养和功能指标的负相关性提示其可作为心力衰竭患者整体临床状态的潜在标志物，这一发现与既往在扩张型心肌病和老年外伤患者中的研究结果一致。女性U-titin水平较高可能反映其骨骼肌质量较低及尿肌酐排泄较少。
恩格列净治疗后U-titin水平的升高与原始假设相悖。值得注意的是，本研究队列中81%的患者基线巴氏指数≥95，多为独立生活的门诊患者，但仍观察到骨骼肌相关参数的恶化。由于缺乏安慰剂对照组，该变化究竟是药物效应还是HFpEF自然病程的反映尚难定论。既往研究表明HFpEF患者存在Ⅰ型肌纤维比例降低、毛细血管密度下降及线粒体功能障碍等骨骼肌病理改变，这可能是LVEF≥50%患者U-titin升高的病理生理基础。
本研究的局限性包括样本量较小、失访率相对较高（20.5%）、缺乏安慰剂对照（因SGLT2i目前为HFrEF和HFpEF的Ⅰ类推荐，安慰剂对照存在伦理问题）、未直接测量肌肉质量或肌力、U-titin缺乏公认的截断值及肾功能可能影响尿肌酐校正等。尽管存在上述局限，本研究采用多种标准化临床评估工具并获得一致结果，是该领域的一项重要探索性证据。
结论：心力衰竭患者中，尿肌联蛋白水平升高与GNRI、MNA、KCCQ-12及巴氏指数评分降低，以及CONUT和临床衰弱量表评分升高相关联。恩格列净治疗6个月后尿肌联蛋白水平升高，提示恩格列净治疗与包括老年和衰弱个体在内的广泛心力衰竭患者骨骼肌变化之间可能存在关联。其中LVEF≥50%患者在恩格列净治疗期间可能面临加速骨骼肌降解的风险，但基于本研究设计尚无法确立因果关系，需更大规模的前瞻性队列研究加以验证。