《Discover Medicine》：Ferroptosis may link gut microbiota dysbiosis to the progression of metabolic dysfunction associated steatotic liver disease
编辑推荐：
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），旧称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影响全球相当比例的成年人，是慢性肝病的主要原因。其进展反映了代谢功能障碍、遗传易感性、饮食、炎症和肠-肝轴破坏之间的相互作用。本叙述性综述探讨了铁死亡（一种以致死性脂质过氧化为特征
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），旧称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），影响全球相当比例的成年人，是慢性肝病的主要原因。其进展反映了代谢功能障碍、遗传易感性、饮食、炎症和肠-肝轴破坏之间的相互作用。本叙述性综述探讨了铁死亡（一种以致死性脂质过氧化为特征、依赖铁的调节性细胞死亡）作为肠道菌群失调与MASLD进展之间潜在机制联系的新兴证据。MASLD中的菌群失调与微生物多样性降低、微生物谱改变、肠道屏障完整性受损以及脂多糖等肠道源性炎症产物暴露增加相关。与此同时，涉及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、系统Xc?、核因子E2相关因子2（NRF2）、长链脂酰辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）、铁处理及脂质过氧化物解毒的铁死亡相关通路已被认为参与肝损伤。临床前研究表明，菌群失调相关炎症、胆汁酸信号改变、短链脂肪酸耗竭和铁稳态紊乱可能创造有利于铁死亡损伤的肝脏环境。人体研究仍主要为关联性研究，将菌群失调特征、改变的微生物代谢物、铁指标、氧化应激标志物与疾病严重程度相联系，但未建立直接因果关系。所提出的菌群失调-铁死亡轴可为未来的生物标志物开发和治疗研究提供信息，但丙二醛、4-羟基壬烯醛、铁蛋白及基于MRI的铁测量等候选标志物并非铁死亡所特异，且靶向铁死亡的治疗在MASLD中仍处于研究阶段。本综述综合现有证据，指出较强和较弱的支持证据，并概述了为阐明肠道源性信号是否直接调节人类MASLD中铁死亡性肝损伤所需的研究重点。
本综述主体内容包括以下各节：
1 引言
MASLD（旧称NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，患病率不断上升，可从单纯性脂肪肝进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化和肝细胞癌。其发病机制涉及代谢紊乱、遗传易感性、饮食、炎症及肠-肝轴破坏。肠道菌群失调可通过削弱肠道屏障、促进脂多糖等细菌产物易位至肝脏而激活免疫和炎症信号；铁死亡则是一种铁依赖性、以膜脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡。肝脏在铁储存、脂肪酸代谢和氨基酸代谢中的核心作用使其对铁死亡尤其敏感。本文将铁死亡整合至肠-肝轴框架中，探讨菌群失调与MASLD进展的潜在机制联系。
2 文献检索策略与范围
本综述通过靶向检索肠道菌群失调、铁死亡与MASLD/NAFLD进展相关的文献，采用叙述性综述方法，区分人类关联性证据、临床前机制证据及需要进一步验证的转化假说。
3 肠道菌群失调与NAFLD
MASLD患者表现为菌群多样性降低、厚壁菌门/拟杆菌门比例改变、变形菌门等潜在致病菌富集，以及产短链脂肪酸（SCFAs）的有益菌减少。西式饮食、肥胖和胰岛素抵抗通过改变胆汁酸池、削弱肠道屏障而加剧菌群失调。菌群代谢产物中，氧化三甲胺（TMAO）与炎症和氧化应激相关；次级胆汁
