多胺代谢酶SAT1重塑果蝇的神经转录组，并缓解α-突触核蛋白的毒性

《Amino Acids》：Polyamine metabolic enzyme SAT1 remodels the neuronal transcriptome and rescues α-synuclein toxicity in Drosophila

　　

摘要

多胺的稳态通过其相互转化和分解代谢途径得到严格调控，并且越来越多地被研究其与神经退行性疾病（包括帕金森病（PD）的关联。在帕金森病患者中，α-突触核蛋白（α-Syn）的积累会扰乱神经细胞的稳态。精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1（SAT1）在多胺的相互转化过程中起着核心作用，SAT1活性的改变与α-Syn的毒性及帕金森病相关的神经病理学现象有关。为了探讨SAT1活性如何影响与α-Syn相关的神经退行性变，我们使用了秀丽隐杆线虫（Drosophila）模型来表达α-Syn。SAT1的过表达降低了α-Syn蛋白的水平，改变了其在大脑中的亚细胞分布，并减轻了α-Syn引起的寿命缩短。转录组分析表明，在α-Syn背景下，SAT1调节了与应激相关的基因表达，包括减轻了伴侣蛋白和泛素相关反应的强度，并协调改变了与线粒体功能和氨基酸代谢相关的通路。SAT1的共表达部分恢复了与线粒体质量控制相关的基因（如USP30、Uch-L5R、RNF185以及线粒体鸟氨酸载体SLC25A15）的异常。在蛋白质水平上，SAT1增强了线粒体相关信号，增加了LC3与线粒体结构的结合，恢复了线粒体组分中的LC3-II/LC3-I比例，并减少了α-Syn在线粒体中的积累。功能分析进一步显示，SAT1提高了ATP的稳态水平，并减轻了α-Syn表达诱导的ATP耗竭。这些发现表明，SAT1活性与降低α-Syn的毒性和在α-Syn相关应激情况下维持线粒体稳态有关。