一种新型FLNA p.Pro2469Ser变异与T细胞和NK细胞功能障碍及免疫失调相关

《Immunologic Research》：A novel FLNA p.Pro2469Ser variant is associated with impaired T and NK cell function and immune dysregulation

　　

摘要

FLNA 编码纤维连接蛋白 A，这是一种广泛表达的肌动蛋白结合细胞骨架蛋白，能够交联肌动蛋白丝并将其与膜相关信号复合体相连。尽管 FLNA 在小鼠模型中已被发现与 T 细胞信号传导和调节性 T 细胞的发育相关，但其在人类免疫细胞功能中的作用仍有待完全阐明。本研究调查了一名伴有反复感染和炎症表现的儿科患者中一种新型半合子 FLNA 变异相关的免疫表型。全外显子组测序发现 FLNA 中存在一种半合子 c.7405C>T（p.Pro2469Ser）变异，并经 Sanger 测序验证。采用共聚焦显微镜、流式细胞术和分子检测评估了该变异对免疫细胞功能和细胞骨架组织的潜在影响。患者来源的 T 细胞在 CD3/CD28 和 IL-2 刺激后激活和增殖受损，CD25 和 CD69 的上调降低。CD4? T 细胞在刺激后 IFN-γ、TNF-α 和 IL-2 的产生也减少。尽管基础水平磷酸化 STAT5 升高，IL-2 诱导的 STAT5 磷酸化以及 TCR 相关信号应答（包括 pZAP70、pLCK 和 p38 MAPK 的激活）均减弱。共聚焦成像结合基于图像的定量分析显示，患者 T 细胞的皮层细胞骨架组织发生改变，但 FLNA 表达保留。同时，在所用检测条件下，NK 细胞激活应答受损，细胞毒性活性降低。CD4?、CD8? 和 NK 细胞群体中凋亡增加。血浆和结肠组织中炎症细胞因子升高，而结肠中 ZO-1 和 FLNA 的表达降低。综上，这些结果表明 FLNA p.Pro2469Ser 变异与免疫细胞信号传导异常、皮层细胞骨架组织紊乱和免疫失调相关。本研究扩展了与 FLNA 变异相关的表型谱，并支持纤维连接蛋白 A 在人类免疫细胞调节中发挥作用。