《Sleep and Breathing》：Inverse association between serum sLRP-1 levels and obstructive sleep apnea in snoring individuals: a case-control study based on polysomnography and machine learning models
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摘要
背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见但诊断率不足的睡眠障碍性疾病，其特征为间歇性低氧和系统性炎症。可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（soluble low-density lipoprotein
摘要
背景：阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见但诊断率不足的睡眠障碍性疾病，其特征为间歇性低氧和系统性炎症。可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（soluble low-density lipoprotein receptor-related protein-1，sLRP-1）是一种多功能受体，参与脂质代谢、炎症调控和血管调节，可能将代谢及血管通路与OSA病理生理学联系起来。
方法：本病例对照研究纳入180例以打鼾为主诉的成人受试者。所有受试者接受整夜多导睡眠监测（polysomnography，PSG），并根据呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）分为OSA组（AHI≥5次/h，n=100）和非OSA组（AHI<5次/h，n=80）。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清sLRP-1水平。通过多变量logistic回归和亚组分析评估sLRP-1与OSA的相关性。研究人员构建包括XGBoost在内的多种机器学习模型，以评估分类性能并识别与OSA相关的重要特征。
结果：OSA组血清sLRP-1水平显著低于非OSA组（P<0.001）。Logistic回归显示，sLRP-1与OSA风险独立负相关（充分校正后OR=0.35；95% CI，0.22–0.56）。亚组分析证实该相关性在年龄和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）分层中保持一致。朴素贝叶斯模型在区分OSA与非OSA方面取得了0.94的曲线下面积（area under the curve，AUC），基于SHAP分析，sLRP-1被列为最具影响力的特征之一。
结论：在接受多导睡眠监测的成人打鼾人群中，血清sLRP-1水平降低与OSA状态相关。sLRP-1对内部验证的机器学习模型有所贡献，提示其具有探索性价值，但在临床应用前仍需外部验证。
**血清可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（sLRP-1）与阻塞性睡眠呼吸暂停关联性的系统解读**
**一、研究背景与科学问题**
阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是一种常见但极易被漏诊的睡眠呼吸障碍性疾病，其核心病理特征为睡眠期间上气道反复塌陷，引发间歇性低氧和睡眠碎片化。这些病理生理事件可触发一系列级联反应，包括交感神经过度激活、系统性炎症及氧化应激，进而显著增加心脑血管疾病、神经认知功能障碍乃至死亡风险。尽管OSA的疾病负担日益沉重，但多数患者仍未被诊断。目前诊断OSA的金标准——整夜多导睡眠监测（polysomnography, PSG）虽准确可靠，却存在资源消耗大、耗时漫长、在基层及高危人群中难以广泛开展等局限性；而临床问卷和便携式监测设备在不同人群中的表现参差不齐。因此，寻找简便、客观且易获取的血清生物标志物以辅助OSA的早期筛查和风险分层，具有迫切的临床需求。
近年来，OSA相关研究日益聚焦于其系统性效应，尤其是炎症与代谢紊乱。可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（soluble low-density lipoprotein receptor-related protein-1, sLRP-1）作为一种多功能受体蛋白，参与脂质代谢、炎症调控和血管稳态维持，且已被证实在动脉粥样硬化、胰岛素抵抗及神经退行性疾病中发挥重要作用——这些疾病与OSA具有共同的病理生理基础。然而，sLRP-1在OSA中的表达水平及潜在作用机制尚未见报道。基于此，研究人员设计了一项病例对照研究，旨在探讨血清sLRP-1水平与OSA之间的关联，并结合多变量统计与机器学习方法评估其作为OSA辅助分类标志物的探索性价值。
**二、研究设计与核心方法**
本研究为单中心病例对照研究，在安庆市立医院呼吸内科开展，研究周期为2022年6月至2023年10月，共纳入180例以打鼾为主诉的成人门诊患者。所有受试者均接受整夜多导睡眠监测（有效睡眠时间>7小时），并根据呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）分为OSA组（AHI≥5次/h，n=100）和非OSA组（AHI<5次/h，n=80）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测血清sLRP-1浓度，检测试剂盒购自上海延晟实业有限公司，检测动态范围为2–85 pg/mL，血清样本按5倍稀释后测定。研究人员同步收集受试者的人口学资料（年龄、性别、BMI）、吸烟饮酒史、合并症信息（高血压、心力衰竭）、血液学指标（血脂、空腹血糖、C反应蛋白[C-reactive protein, CRP]及中性粒细胞与淋巴细胞比值[neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR]）。统计学分析采用多变量logistic回归（构建三个递进模型：模型1未校正，模型2校正年龄、性别、BMI，模型3校正全部协变量），并进行基于年龄和CRP分层的亚组分析；同时采用五种监督机器学习算法（logistic回归、随机森林、XGBoost、支持向量机、朴素贝叶斯）构建OSA诊断模型，通过五折交叉验证进行内部评估，使用SHAP（SHapley Additive exPlanations）值分析特征重要性。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05视为差异有统计学意义。
**三、主要研究结果**
**（一）基线特征分析**
OSA组与非OSA组在年龄、性别、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及尿酸水平方面无显著差异。然而，OSA组患者表现出显著更高的BMI〔27.7（24.8–30.1）vs. 24.4（22.8–26.0）kg/m2，P<0.001〕、更高的NLR〔2.6（1.8–3.1）vs. 1.7（1.4–2.0），P<0.001〕以及更低的高密度脂蛋白胆固醇水平〔1.2（0.9–1.4）vs. 1.4（1.1–1.6）mmol/L，P<0.001〕。更为重要的是，OSA组血清sLRP-1水平显著低于对照组〔6.5（5.0–7.5）vs. 11.0（9.0–12.4）pg/mL，P<0.001〕，且sLRP-1水平随OSA严重程度增加呈梯度递减趋势。
**（二）多变量logistic回归分析**
在全部三个回归模型中，sLRP-1始终与OSA风险呈显著独立负相关。在充分校正的模型3中，血清sLRP-1每增加一个单位，OSA风险降低66%（OR=0.34；95% CI：0.30–0.55；P<0.001），提示sLRP-1是OSA的独立保护因素。
**（三）基于年龄和CRP水平的亚组分析**
亚组分析显示，在年龄<45岁亚组中，sLRP-1每增加一个单位对应OSA风险降低70%（OR=0.30，95% CI：0.17–0.52，P<0.001）；在年龄≥45岁亚组中对应风险降低65%（OR=0.35，95% CI：0.23–0.55，P<0.001）。按CRP水平（<3 mg/L vs. ≥3 mg/L）分层后，sLRP-1与OSA风险降低之间的负相关依然稳健。经错误发现率（FDR）校正后所有关联仍具统计学意义。
**（四）机器学习诊断模型及特征重要性**
五种机器学习模型中，朴素贝叶斯模型表现出最高的判别效能（测试集AUC=0.94，精确率=0.84，召回率=0.96，F1分数=0.90），且预测概率与实际结果之间具有良好校准。SHAP值分析显示，sLRP-1在所有评估变量中具有最大且最稳定的贡献（平均SHAP值=0.1270，变异系数=0.0976），其后依次为NLR、空腹血糖和BMI；特征排序的Spearman相关系数r=0.88，验证了特征排名的跨折稳定性。进一步将sLRP-1纳入各模型后，所有算法的灵敏度、特异度和预测值均获提升，其中XGBoost模型灵敏度从0.67升至0.83，特异度从0.72升至0.92，净重分类改善指数（NRI）证实了sLRP-1的增量判别价值。
**四、讨论与结论**
本研究首次报道了血清sLRP-1水平与OSA状态之间的显著负相关。这一关联在校正年龄、性别、BMI等混杂因素后依然成立，并在不同年龄和CRP水平亚组中保持一致性，说明该发现具有较高的稳健性。研究人员推测，sLRP-1水平降低可能通过削弱低密度脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP-1）的抗炎、抗氧化、内皮保护及代谢调节功能，从而参与OSA相关的慢性低度炎症、氧化应激、内皮功能障碍及代谢紊乱等病理过程。此外，sLRP-1作为机器学习模型中影响力最大的预测特征，突出了将血清生物标志物与临床变量相结合以辅助OSA分类的探索性价值。
值得关注的是，本研究存在若干方法学局限：病例对照设计无法确立因果关系；单中心中国人群队列限制了结果的普适性；缺乏外部验证队列，机器学习性能指标可能存在乐观偏倚；未测量的混杂因素（如饮食、体力活动、遗传多态性等）无法完全排除；sLRP-1无法区分OSA与其他睡眠障碍；且受试者均来自因打鼾就诊的转诊人群，结果不能外推至无症状或基层初级保健人群。尽管如此，本研究的优势在于基于PSG的严格表型鉴定、标准化实验室条件下的sLRP-1定量检测，以及经典回归与现代机器学习相结合的综合统计策略。
**结论**：本研究提供了较低血清sLRP-1水平与成人OSA状态相关的证据。尽管目前sLRP-1在OSA中的机制解释仍属推测，但研究结果表明sLRP-1可能作为一种新型的、可客观测量的、与OSA状态相关的标志物。未来需在更大规模的外部队列（包括社区来源及无症状人群）中重复验证这些发现，之后方可考虑将sLRP-1应用于OSA筛查或风险评估。
