《Frontiers in Neurology》：Adult-recognized 22q11.2 deletion syndrome in adult neurology practice: a brief report of two diagnostic pitfalls
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背景：当神经科诊疗由锥体束征、步态障碍或帕金森综合征样表现触发，而非由先天性、发育性、精神性或系统性特征触发时，22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）在成人中可能被忽视。方法：研究人员回顾性分析了两个无亲属关系的成年患者的临床、影像学和遗传学发现，其神
背景：当神经科诊疗由锥体束征、步态障碍或帕金森综合征样表现触发，而非由先天性、发育性、精神性或系统性特征触发时，22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）在成人中可能被忽视。方法：研究人员回顾性分析了两个无亲属关系的成年患者的临床、影像学和遗传学发现，其神经系统表现推动了基于全外显子组测序（WES）的拷贝数变异（CNV）检测，检出22q11.21缺失。染色体微阵列、多重连接依赖性探针扩增（MLPA）、定量聚合酶链反应（qPCR）、荧光原位杂交（FISH）或拷贝数变异测序（CNV-seq）的正交验证不可用；因此，报告的缺失大小和坐标代表WES推定的估计值。结果：患者1表现为进行性下肢无力、痉挛性不稳态、锥体束征、构音障碍和共济失调特征，伴有学习困难、腭部异常，母亲有类似步态障碍和疑似癫痫病史；分析检出22q11.21处2.67-Mb缺失。患者2表现为进行性肢体无力、构音障碍、帕金森综合征样僵硬和迟缓、双侧基底节钙化、苍白球MRI信号异常、发育迟缓、精神症状、颅面特征，母亲有类似运动和认知障碍；分析检出22q11.21处2.52-Mb缺失。结论：这些病例强调诊断陷阱和综合征线索，而非建立新机制。在成人神经内科实践中，发育史、腭部或颅面异常、基底节钙化、精神症状和家族史应提示考虑22q11.2DS和对拷贝数变异敏感的基因检测。
22q11.2缺失综合征（22q11.2DS）是一种多系统拷贝数变异（CNV）疾病，具有神经发育、精神、颅面、腭部、内分泌、免疫和神经系统表现。该病在成人神经内科诊疗中的识别存在特殊挑战：当患者以进行性步态障碍、锥体束征或帕金森综合征样表现首诊时，童年期的发育或综合征线索可能轻微、遥远或未被主动追问。既往综述和成人队列数据表明，运动障碍尤其是帕金森综合征在22q11.2DS中已得到越来越多的认识，但现有文献多聚焦于已确诊患者的运动表型谱系，而对看似孤立的成人神经疾病表现背后被忽视的综合征线索关注不足。本研究针对这一缺口，报道两例在成人神经内科环境中通过全外显子组测序（WES）为基础的拷贝数变异分析新识别的22q11.2DS患者，重点阐述两种实用的诊断陷阱路径——遗传性痉挛性截瘫（HSP）/脊髓小脑性共济失调（SCA）样表现和Fahr样基底节钙化表现，以强调在成人神经疾病诊疗中重新评估发育史和多系统线索的必要性。该论文发表于《Frontiers in Neurology》。
研究人员回顾性描述了两例无亲属关系的成年患者。两例患者均因神经系统表现接受了基于WES的CNV分析。WES采用IDT xGen Exome Research Panel v1.0进行外周血DNA捕获，在Illumina NovaSeq 6000平台完成测序；测序深度数据经GC和重复序列偏倚校正后，采用循环二元分割进行分段，并根据分段水平log2比值判定拷贝数状态。两例均在22q11.21区域检出连续覆盖度降低的杂合缺失。由于不具备染色体微阵列、MLPA、qPCR、FISH或CNV-seq等正交验证手段，且未进行功能实验或家系共分离分析，所报告缺失被描述为WES推定的CNV调用，坐标为GRCh37/hg19估计范围。此外记录到多个意义不明确的变异（VUS），但未作为诊断证据。
结果部分包含两个病例。患者1为29岁男性，2023年2月起出现进行性双下肢无力、步态不稳和起步困难。长时站立时观察到双下肢不自主震颤。肌电图和肌酶检测无异常，但步态障碍持续进展。2023年6月头颅MRI显示双侧侧脑室轻度扩张、部分脑沟增宽加深。住院期间WES-CNV分析检出22q11.21区域2.67-Mb缺失（chr22:18,893,887–21,563,185，GRCh37/hg19）。报告中另记录AP4E1、VPS11、COL6A3、SCN1A和NPHS2的杂合VUS，但未作为诊断证据。患者母亲有类似步态障碍和疑似癫痫病史，55岁时因癫痫发作中头部外伤死亡。神经查体示痉挛性不稳态、站立时下肢不自主震颤、双侧腱反射亢进、双侧Babinski征阳性、双侧软腭上抬缺如、悬雍垂分叉伴轻度右偏，双手轮替笨拙、指鼻不稳。患者2为25岁男性，因进行性四肢无力、站立困难和言语含糊入院2年。2023年底发热后逐渐出现双下肢无力、步态不稳和构音障碍加重。2024年8月头颅CT示双侧对称性基底节钙化，MRI示双侧苍白球异常信号，曾考虑Fahr综合征。2025年5月出现激惹和固执等精神行为症状。2025年10月WES-CNV分析检出22q11.21区域2.52-Mb缺失（chr22:18,893,887–21,414,845，GRCh37/hg19）。患者有童年发育迟缓和学习困难，1岁行腹股沟疝修补术，6岁高热后出现轻度构音障碍，母亲有类似运动和认知障碍伴特征性面容。查体示轮替笨拙、双腕齿轮样强直、双肘双膝铅管样强直、口角歪斜、左侧面部饱满、左侧脊柱侧弯。头颅CT示双侧对称基底节钙化，MRI示双侧苍白球T1对称性高信号、T2低信号；MRA示三支大脑前动脉和右侧椎动脉纤细；SWI相位图示苍白球斑片状混合高信号。血清钙、磷、甲状旁腺激素水平无明显异常。卡比多巴、普拉克索和乙哌立松试验性治疗未见明确疗效，但剂量、疗程及客观反应指标不详。
讨论部分指出，这两例体现了成人神经内科中22q11.2DS的两种诊断陷阱路径。患者1以锥体束征合并共济失调特征为主，类似HSP或SCA，而非经典先天性或精神性表现；因缺乏标准化共济失调量表、脊髓影像和神经生理传导束检查，最严谨的描述为具有共济失调特征的锥体束综合征。所记录的VUS（包括SCN1A）不能作为致病变异解释，但在母亲疑似癫痫和癫痫相关外伤死亡的家族史背景下，提示需要细致采集惊厥史并进行纵向神经监测。患者2表现为双侧基底节钙化和帕金森综合征样僵硬迟缓，容易导向Fahr综合征或原发性家族性脑钙化；但血钙磷及甲状旁腺激素正常，合并发育迟缓、学习困难、颅面特征、精神症状和阳性家族史，提示应进行更广泛的综合征评估。对于用药反应，因缺乏剂量、疗程、依从性、多巴胺转运蛋白（DAT）显像和标准化运动评分，应谨慎解读。生物学合理性方面，患者2的缺失涵盖CLDN5基因，该基因编码紧密连接蛋白claudin-5；既往细胞和动物模型提示22q11.2DS存在血脑屏障（BBB）内皮线粒体异常，但均为临床前证据，尚不能确定CLDN5单倍剂量不足是钙化和运动障碍的直接机制。血清钙磷及甲状旁腺激素正常降低了常见内分泌病因的可能性，但未确立特定神经血管机制。
结论部分翻译如下：这两例说明，当神经科诊疗由HSP/SCA样锥体束综合征合并共济失调特征，或Fahr样帕金森综合征样表现伴基底节钙化驱动时，22q11.2DS可能在成年期仍未被识别。本报告的主要贡献在于识别一种实用的诊断模式：对于原因不明的混合运动表型成人患者，尤其伴有发育迟缓或学习困难、腭部或颅面异常、精神表现、基底节钙化或提示性家族史时，临床医生应考虑对拷贝数变异敏感的22q11.2DS基因检测。早期识别可能减少诊断延迟，并促进多学科评估、针对性监测和遗传咨询。
