复合膳食抗氧化指数与慢性鼻窦炎负担之间的关联：胰岛素抵抗的潜在中介作用

《Frontiers in Nutrition》：Association between the composite dietary antioxidant index and chronic rhinosinusitis burden: the potential mediating role of insulin resistance

　　

摘要
背景：慢性鼻窦炎（CRS）是一种异质性炎症性鼻-鼻窦疾病，具有不同的影像学和症状负担。膳食抗氧化能力与胰岛素抵抗可能分别与CRS负担相关，但二者之间的相互关系尚不清楚。本研究探讨了能量调整后的复合膳食抗氧化指数（CDAI）与CRS负担之间的关联，并探索了胰岛素抵抗相关指标的潜在中介作用。
方法：在这项单中心横断面研究中，研究人员分析了在葫芦岛市中心医院招募的340例临床诊断为CRS的成人患者的基线数据。膳食摄入通过24小时膳食回顾进行评估，CDAI通过对六种能量调整后的抗氧化营养素标准化值求和计算。CDAI以三分位数及每1个标准差（SD）增加的标准化CDAI进行分析。HOMA-IR被指定为主要中介变量，甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数被视为一种实用的非胰岛素替代指标。主要结局为Lund-Mackay CT评分，次要结局为SNOT-22评分。研究进行了多变量回归、二元敏感性分析、探索性中介分析和亚组分析。
结果：较高的CDAI三分位数与较低的空腹胰岛素、HOMA-IR、TyG指数和Lund-Mackay CT评分相关。在完全调整模型中，CDAI每增加1个SD与较低的Lund-Mackay CT评分（β，?0.799；95% CI，?1.069至?0.528；p<0.001）和较低的SNOT-22评分（β，?0.979；95% CI，?1.866至?0.093；p=0.031）相关。在探索性中介分析中，HOMA-IR部分解释了CDAI与Lund-Mackay CT评分之间的关联，间接效应为?0.203，中介比例为25.4%。TyG显示出较小的间接成分，间接效应为?0.115，中介比例为14.4%。敏感性和亚组分析显示方向一致的结果。
结论：在CRS成人患者中，较高的CDAI与较低的放射学CRS负担以及适度较低的临床症状负担相关。探索性中介分析提示，胰岛素抵抗可能部分解释CDAI与放射学疾病负担之间的关联，TyG作为实用的非胰岛素替代指标提供了支持性证据。这些横断面研究结果突出了CRS中潜在的饮食-代谢关系，并支持进一步开展前瞻性和干预性研究以阐明时间顺序、因果关系及生物学意义。

论文解读：复合膳食抗氧化指数与慢性鼻窦炎负担的关联及胰岛素抵抗的中介作用

一、研究背景与目的

慢性鼻窦炎（CRS）是一种累及鼻腔和鼻旁窦黏膜的持续性炎症性疾病，通常以持续至少12周的临床症状联合鼻内镜或计算机断层扫描（CT）所见的黏膜炎症客观证据为诊断依据。CRS在全球成人中患病率较高，基于症状的估计常超过10%，而同时要求症状和客观证据的估计虽然较低但临床特异性更强。除鼻塞、分泌物、面部压迫感和嗅觉障碍外，CRS还导致睡眠受损、工作效率下降、反复就医及生活质量降低，因此识别可干预的系统性因素具有重要临床意义。CRS具有高度异质性，患者可因放射学负担、鼻息肉状态、嗜酸性炎症、合并哮喘或过敏性鼻炎以及患者报告的症状严重程度而不同。现有指南日益强调炎症表型、内型和可治疗特征，而非单纯的局部感染模型。然而，大多数研究仍聚焦于局部炎症机制，系统性的营养和代谢状态对客观CRS负担的贡献尚不充分明确。

氧化应激已被认为通过影响上皮屏障完整性、黏膜炎症和免疫调节参与CRS病理生理过程。近期机制研究提示，上皮氧化应激、活性氧积累和炎症小体激活可能参与慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的炎症及上皮警报素释放。这些观察结果为评估习惯性膳食抗氧化能力是否与CRS的炎症和放射学负担相关提供了依据。单一抗氧化营养素可能无法充分反映习惯性饮食的综合抗氧化潜力。复合膳食抗氧化指数（CDAI）整合了多种抗氧化微量营养素，通常包括维生素A、C、E、类胡萝卜素、锌和硒，比任何单一营养素更能代表广泛的膳食抗氧化特征。近期基于人群的研究将较高的CDAI与更有利的心血管代谢特征及较低的胰岛素抵抗相关指标联系起来，提示一种可能与炎症性疾病相关的饮食-代谢关系。

胰岛素抵抗可能是连接膳食抗氧化状态与CRS负担的合理代谢环节。胰岛素抵抗与慢性低度炎症、氧化应激和免疫代谢失调密切相关。稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）是经典的基于空腹血糖和空腹胰岛素的胰岛素抵抗指标，而甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数则基于空腹甘油三酯和葡萄糖提供了一种实用的非胰岛素替代指标。然而，胰岛素抵抗是否能在一定程度上解释CDAI与CRS疾病负担之间的关联仍不清楚。

本研究对前瞻性收集的CRS成人患者基线数据进行横断面分析，旨在探讨能量调整后的CDAI是否与以Lund-Mackay CT评分评估的客观放射学疾病负担以及以22项鼻-鼻窦结局测试（SNOT-22）评分评估的患者报告症状负担相关，并通过探索性中介分析检验以HOMA-IR和TyG指数评估的胰岛素抵抗是否部分介导上述关联。

二、主要技术方法概述

本研究为单中心横断面研究，研究对象为2022年1月至2026年1月在中国辽宁省葫芦岛市中心医院耳鼻咽喉头颈外科招募的340例成人CRS患者，所有患者均按照指南标准确诊，且排除既往鼻窦手术史、特殊病因、近期全身性糖皮质激素或抗生素使用及能量摄入明显不合理者。膳食评估采用三次24小时膳食回顾（两个工作日和一个周末日），由培训调查员面对面访谈，营养摄入量依据《中国食物成分表（第6版）》计算。CDAI的构建方法为：首先对六种抗氧化营养素（维生素A、C、E、类胡萝卜素、锌、硒）分别进行能量调整（残差法），然后在研究人群内标准化为z分数并求和。胰岛素抵抗相关指标包括HOMA-IR（空腹血糖×空腹胰岛素/22.5）及TyG指数（ln[甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]）。主要结局为Lund-Mackay CT评分（0–24分，由两名资深耳鼻喉科医师独立评分，不一致时由第三名医师裁定），次要结局为SNOT-22评分。统计方法包括多变量线性回归、二元logistic回归敏感性分析、基于非参数自举（1000次重抽样）的探索性中介分析、限制性立方样条、亚组分析和多项敏感性分析。主要混杂因素包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、总能量摄入、过敏性鼻炎、哮喘、CRSwNP表型、糖尿病、高血压及鼻用糖皮质激素使用。

三、研究结果

1. 参与者筛选与基线特征

共筛查430例CRS患者，在排除膳食数据缺失或不完整、CT数据缺失、特殊病因、近期全身糖皮质激素使用或近期抗生素使用者后，最终纳入340例。按CDAI三分位数分组的基线特征显示，年龄、BMI、性别分布、吸烟、饮酒、过敏性鼻炎、哮喘、糖尿病、高血压及鼻用糖皮质激素使用在各组间总体均衡。较高CDAI伴随较低的空腹胰岛素、甘油三酯、HOMA-IR和TyG指数，而空腹血糖在各组间相似。Lund-Mackay CT评分从T1组的15.58降至T3组的13.73，高Lund-Mackay负担比例从45.6%降至20.4%。SNOT-22评分在各CDAI三分位数间呈方向性下降趋势，但未调整组间比较无显著差异。能量调整后的六种抗氧化营养素摄入量从T1到T3逐渐增加，而总能量摄入在各组间相当。

2. CDAI与连续CRS负担结局的关联

在完全调整模型中，CDAI每增加1个标准差（SD）与Lund-Mackay CT评分降低0.799分相关（β=?0.799；95% CI，?1.069至?0.528；p<0.001）。与T1组相比，T2组的Lund-Mackay评分降低0.967分（95% CI，?1.585至?0.350），T3组降低1.876分（95% CI，?2.512至?1.240），跨三分位数的趋势显著。对于SNOT-22评分，CDAI每增加1个SD与完全调整模型中评分降低0.979分相关（β=?0.979；95% CI，?1.866至?0.093；p=0.031），但基于三分位数的估计较弱且趋势不显著。限制性立方样条分析未发现Lund-Mackay评分或SNOT-22评分的非线性证据（非线性P值分别为0.794和0.543）。调整预测曲线显示CDAI与Lund-Mackay评分呈近似线性负相关，与SNOT-22评分的负相关较弱。

3. 胰岛素抵抗指标与Lund-Mackay结局的关联

在完全调整模型中，HOMA-IR与Lund-Mackay CT评分及高Lund-Mackay负担均呈正相关，TyG指数也观察到类似的正相关，表明较高的胰岛素抵抗水平与更大的放射学CRS负担相关。

4. 通过HOMA-IR和TyG指数的中介作用

探索性中介分析显示，CDAI与Lund-Mackay评分的总关联为?0.799。HOMA-IR部分介导了这一关联，间接效应为?0.203（95% CI，?0.367至?0.048；p=0.013），中介比例为25.4%。TyG的间接效应较小，为?0.115（95% CI，?0.225至?0.025；p=0.013），中介比例为14.4%。由于未观察到显著的暴露-中介交互作用，最终模型未包含交互项。

5. 敏感性与亚组分析

二元敏感性分析采用高负担结局的上三分位定义（Lund-Mackay CT评分≥16.006，SNOT-22评分≥53.508）。CDAI每增加1个SD与高Lund-Mackay负担的几率降低相关（OR=0.59；95% CI，0.45至0.77；p<0.001），而与高SNOT-22负担的关联方向一致但较弱且不显著。排除糖尿病、降糖药使用、补充剂使用、当前吸烟或鼻用糖皮质激素使用后的限制性分析显示CDAI-Lund-Mackay关联总体一致，且HOMA-IR和TyG间接效应的方向保持稳定。亚组分析中，CDAI与Lund-Mackay评分在年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、CRS表型、过敏性鼻炎、哮喘、糖尿病、高血压及鼻用糖皮质激素使用各亚组中均呈负相关，且未发现显著的亚组交互作用。

四、讨论与结论

本研究发现较高的CDAI评分与CRS成人患者较低的放射学疾病负担（以Lund-Mackay CT评分评估）相关，该关联在校正人口学、生活方式、CRS相关及代谢协变量后保持稳定。CDAI与SNOT-22评分在连续模型中呈负相关，但基于三分位数的结果弱于Lund-Mackay评分，提示SNOT-22作为次要支持性结局而非主要机制性终点。探索性中介分析提示胰岛素抵抗可能部分解释CDAI与放射学CRS负担之间的关联，其中HOMA-IR解释的比例大于TyG，符合其直接纳入空腹血糖和胰岛素的特点；TyG作为非胰岛素替代指标仍提供了支持性证据。敏感性分析及亚组分析方向一致，增强了结果的内部一致性。

该研究从饮食-代谢角度拓展了CRS表型研究。CRS指南强调其异质性及超越感染中心模型向炎症、免疫和可治疗特征框架的转变，但可改变的系统性营养和代谢因素受到的关注相对较少。本研究将CDAI与CT定义的疾病负担联系起来，为CRS表型增加了饮食和代谢维度。观察到的CDAI与Lund-Mackay评分的负相关与氧化应激和上皮屏障功能障碍参与CRS病理生理的机制性观察方向一致。CDAI所含的抗氧化微量营养素参与氧化还原调节、上皮完整性、固有免疫功能和炎症平衡，较高的复合抗氧化摄入可能反映一种不易发生氧化性上皮损伤和炎症放大的饮食环境。其中硒可能尤其相关，其被掺入参与抗氧化防御和氧化还原稳态的硒蛋白中，并可能参与炎症信号和免疫调节。此外，胰岛素抵抗伴随的低度炎症、氧化应激、脂肪因子失调及先天性和适应性免疫改变可能通过系统性炎症启动、内皮和上皮功能障碍或炎症消退受损影响鼻-鼻窦黏膜炎症。HOMA-IR和TyG分别从葡萄糖-胰岛素轴和甘油三酯-葡萄糖轴捕获胰岛素抵抗相关代谢特征，两者均显示显著间接效应且HOMA-IR贡献更大，提示胰岛素抵抗相关代谢可能参与其中，但不能证明通路特异性或独立生物学机制。

该研究的临床解读需谨慎。CDAI每增加1个SD对应约0.8个Lund-Mackay点的差异，在个体水平属适度差异；而最高与最低三分位数之间的差异接近1.9点，可能代表客观放射学炎症负担在人群水平上的可测量差异。由于Lund-Mackay评分系统对多个鼻窦区域的混浊进行评分，该幅度可能具有临床表型分层意义。SNOT-22关联较弱也符合其作为受多种非鼻窦因素（睡眠、情绪、疼痛感知、嗅觉及合并气道疾病）影响的宽泛患者报告结局的特点。TyG指数因不依赖空腹胰岛素检测，在常规临床环境中更易获得，可能有助于识别饮食相关代谢炎症与CRS负担相关的患者，但临床应用需前瞻性验证。

研究局限性包括：横断面设计无法确定因果和时间顺序，可能存在反向或双向关联；膳食评估存在回忆误差和报告偏倚；残余混杂可能来自社会经济状况、教育、体力活动、整体膳食质量、降脂药物及治疗史；单中心设置和入选标准限制外推性；Lund-Mackay评分的正式评估者间信度统计未计算；标准化组织嗜酸性粒细胞计数和内镜评分未系统获得；未纳入局部鼻窦氧化应激标志物、系统性炎症细胞因子或微生物组数据。因此，中介结果应被视为探索性和假设生成性的，需在纵向和干预研究中验证。

结论：在CRS成人患者中，较高的CDAI评分与较低的放射学CRS负担相关。探索性中介分析提示胰岛素抵抗可能部分介导这一关联，HOMA-IR贡献较大，TyG作为实用非胰岛素替代指标提供支持性证据。这些发现提示膳食抗氧化能力和胰岛素抵抗相关代谢通路可能与CRS负担相关，但需要前瞻性和干预性研究来验证时间顺序和因果关系。