胃肠道癌症术后营养状况与辅助化疗启动时间的关系：限制性立方样条分析

《Frontiers in Nutrition》：Association between postoperative nutritional status and time to initiation of adjuvant chemotherapy in gastrointestinal cancers: a restricted cubic spline analysis

　　

目的：探讨胃肠道癌症患者术后早期营养状况与化疗启动时间（TTC）之间的关系，为营养干预和合理化疗安排提供参考。方法：本研究纳入在中国大连某三级医院（2023年6月–2025年6月）接受根治性胃肠道癌手术并计划进行辅助化疗的连续患者。营养指标包括体质指数（BMI）、营养风险筛查2002（NRS-2002）评分和血清白蛋白浓度，采用限制性立方样条（RCS）和多变量回归模型分析其与TTC的关联。结果：RCS分析显示NRS-2002评分与TTC之间存在近似线性的剂量-反应关系。基于多变量回归，每增加1分，TTC延长2.36天，化疗延迟风险增加57%。相反，BMI和血清白蛋白（ALB）水平与TTC呈非线性关联（分别为U形和倒L形）。由RCS得出的探索性拐点分别为BMI≥23.82 kg/m²和血清白蛋白≥38.37 g/L。多变量校正关联分析提示，高于这些拐点的患者TTC倾向于缩短4天，化疗延迟风险降低42%（仅BMI）。结论：术后营养指标与TTC密切相关。本研究得出的BMI和血清白蛋白拐点值为假说生成性发现，不应视为经验证的临床靶点用于常规临床应用。针对性营养管理可能有助于优化化疗时机并指导临床护理工作。

胃肠道癌症术后营养状况与辅助化疗启动时间关联的解读

研究背景与目的

胃肠道癌症目前是全球最常见的恶性肿瘤类型。根治性手术切除是胃肠道癌症的基石和最有效治疗手段，但手术应激可能通过多种途径影响转移过程，且单纯手术并不能完全阻止癌症复发。术后辅助化疗能够清除残余微转移灶并降低复发概率，已被证实可改善总生存期、有效降低复发率，在改善患者预后方面发挥重要作用。然而，术后等待过长时间再行首次化疗会增加微转移进展风险，较长的化疗启动时间（TTC）对总生存期有不利影响。TTC指从患者手术治疗到首次辅助化疗启动的间隔时间。目前国际对胃肠道癌症术后首次化疗时机的推荐尚不一致：欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南建议术后8周内开始辅助化疗，而中国指南推荐术后约4周启动。与其它恶性肿瘤患者不同，腹部手术患者通常需要饮食过渡期和更长的恢复期。现有研究多关注化疗方案、疗效及不良事件相关预后因素，而针对首次化疗时间影响因素的研究较少。术后营养状态贯穿术前-术后-化疗全过程，营养不良发生率高，可增加术后并发症风险、影响恢复，进而可能延误化疗。然而，术后早期营养状况是否影响首次化疗时机尚不明确。本研究采用限制性立方样条（RCS）分析联合多变量线性和逻辑回归模型，系统探讨胃肠道癌症患者术后早期营养状况与TTC之间的关联及剂量-反应关系，旨在识别影响TTC的营养危险因素并探索潜在拐点效应。

主要技术方法

本研究为单中心回顾性研究，经某三级医院伦理委员会批准（KY2025-746-01），研究人群为2023年6月至2025年6月在大连某三级医院胃肠外科接受手术并接受辅助化疗的患者。研究人员通过电子病历系统（Epic Systems）收集数据，统一在术后第3至7天采集术后BMI、血清血红蛋白浓度、血清白蛋白浓度和NRS-2002评分，共收集17项数据，涵盖患者一般指标、手术相关因素、实验室指标和营养评分。统计分析采用R 4.0.5软件，连续变量以均数±标准差表示，分类变量以例数（百分比）表示；使用卡方检验比较不同营养组间化疗延迟率（≥6周 vs. <6周），采用Pearson相关分析连续变量间相关性，组间比较使用t检验或方差分析。剂量-反应关系使用RCS图，调整其它显著协变量，节点置于第10、50、90百分位。多变量线性回归以BMI、血清白蛋白、营养评分为自变量，首次化疗时间为连续因变量；逻辑回归以化疗延迟为二分类因变量。最后按胃癌和肠癌进行亚组分析。

研究结果

本研究共纳入700例接受根治性胃肠道癌手术并接受辅助化疗的患者。NRS-2002评分≥3分者264例（37.7%），提示存在营养不良风险。按营养状态分层后，高营养风险组TTC显著延长，平均为40.16±18.86天，低风险组为35.56±13.30天；NRS-2002≥3分组化疗延迟率（34.1%）显著高于<3分组（19.5%）。单因素分析显示，NRS-2002评分、年龄、术后住院时间、总住院时间、术后恢复饮食时间、手术时间、术中出血量与首次化疗延迟显著相关；血清白蛋白、血红蛋白、BMI与TTC呈负相关。RCS分析表明，BMI与TTC呈U形关系，拐点为23.82 kg/m²；血清白蛋白浓度与TTC呈倒L形关系，拐点为38.37 g/L；NRS-2002评分与TTC呈线性关系。

3.1 不同营养组间化疗延迟发生率分析：NRS-2002≥3分患者术后化疗延迟率（≥6周）为34.1%，显著高于<3分患者的19.5%，差异具有统计学意义（p<0.01）。

3.2 TTC与BMI、血清白蛋白及NRS-2002评分的RCS分析：BMI与TTC呈U形关系，拐点23.82 kg/m²；血清白蛋白与TTC呈倒L形关系，拐点38.37 g/L；NRS-2002评分呈线性关系。

3.3 TTC与BMI、血清白蛋白、NRS-2002评分的线性回归分析：校正年龄、术后恢复饮食时间、血红蛋白水平、手术时间、术中出血量、术后住院时间及总住院时间后，NRS-2002评分每增加1分，首次化疗启动平均延迟2.36天（95%CI: 0.52–4.20; p=0.01）；BMI≥23.82 kg/m²和血清白蛋白≥38.37 g/L与化疗提前约4天启动相关。

3.4 TTC与BMI、血清白蛋白浓度、NRS-2002评分的逻辑回归分析：校正协变量后，NRS-2002评分每增加1分，术后化疗延迟（≥6周）风险增加57%（OR=1.57, 95%CI: 1.18–2.09; p<0.01）；BMI≥23.82 kg/m²患者延迟风险降低42%（OR=0.58, 95%CI: 0.40–0.83; p<0.01）；血清白蛋白浓度在该模型中未独立关联延迟风险（OR=0.79, 95%CI: 0.52–1.18; p=0.24）。

3.5 胃癌与肠癌亚组回归分析：线性回归模型中NRS-2002评分与肿瘤类型存在显著交互作用（交互P=0.04），NRS-2002评分是胃癌患者TTC的显著预测因子（β=3.90, p<0.01），但在结直肠癌中不显著（p=0.47）。BMI与血清白蛋白与肿瘤类型无显著交互作用。

讨论与结论

研究讨论指出，术后早期NRS-2002评分与TTC呈正线性相关，每增加1分，首次化疗时间平均延长2.36天，延迟风险增加57%。NRS-2002评分是欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）推荐的营养风险筛查工具，由疾病严重程度、营养状态受损程度和年龄三个维度构成。手术创伤、感染等并发症以及营养储备不足均可导致恢复延迟和化疗推迟。早期营养干预有助于改善患者营养状态和生理状况。血清白蛋白与TTC呈倒L形关系，白蛋白低于38.37 g/L时，低白蛋白血症作为炎症后果和标志，损害机体对手术或化疗打击的反应；高于此拐点后出现饱和效应。基于“NRS-2002初筛+白蛋白确认”的筛查策略可能有助于更准确识别化疗延迟高风险患者。BMI与TTC呈U形关系，过高或过低BMI均影响术后TTC；BMI≥23.82 kg/m²患者化疗延迟风险降低42%，启动化疗提前4天，但过高BMI仍伴随感染和血栓风险。低BMI常伴癌性肌少症，导致免疫功能低下和恢复延迟。早期术后营养状况与辅助化疗启动时机密切相关，营养受损、过度炎症激活和免疫防御减弱共同导致辅助化疗启动延迟。胃癌与结直肠癌存在差异：胃癌患者NRS-2002评分对TTC有独立预测作用，可能与胃的消化吸收功能受损和营养不良发生率高达87%有关；结直肠癌患者肠道代偿能力强，NRS-2002敏感性降低；BMI的保护效应在两组中一致；血清白蛋白仅在结直肠癌中显著。

研究局限性包括：单中心回顾性设计，未纳入精确TNM分期、造口状态、并发症严重程度分级、新辅助治疗史等关键混杂因素；仅纳入最终接受辅助化疗且无严重并发症的患者，存在选择偏倚；未分析炎症生物标志物（CRP、IL-6）；拐点值（BMI 23.82 kg/m²、白蛋白38.37 g/L）为探索性发现，未经外部验证，不应直接作为临床切点。

研究结论：本研究揭示了术后营养状态与TTC之间的关联。基于限制性立方样条模型，胃肠道癌症术后早期营养状况与辅助化疗启动时间之间呈非线性关联，具体而言，BMI和血清白蛋白分别与TTC呈U形和倒L形关系，而NRS-2002营养评分与TTC呈线性正相关。临床实践中，实施加速康复外科并加强营养风险筛查是可能值得研究的策略，以争取避免延误首轮化疗。这些措施有助于早期识别化疗延迟风险患者、积极干预、纳入多学科协作，构建更完善的预测-干预体系，实现癌症患者围手术期精准个体化管理。鉴于回顾性单中心设计，本研究得出的BMI和血清白蛋白拐点值属于假说生成性发现，不应视为经验证的临床靶点用于常规临床应用，有待进一步研究验证。