脂蛋白(a)与20至100岁成人动脉粥样硬化性心血管疾病

《Circulation》：Lipoprotein(a) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease Among Adults Aged 20 to 100 Years

　　

摘要
背景：高脂蛋白(a)被认为是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的因果危险因素；然而，与较年轻个体相比，脂蛋白(a)与ASCVD之间的关联在老年人（定义为70–100岁）中是否不同尚不明确。研究人员评估了按年龄和性别分层的高脂蛋白(a)相关ASCVD风险的差异。
方法：研究人员纳入了来自哥本哈根一般人群研究的57 899名女性和45 442名男性，年龄20–100岁，其中18 322人（18%）年龄为70–100岁。估算了按年龄分层的ASCVD发病率和风险比。次要分析进一步按性别分层。
结果：在中位随访12.5年（最长19.1年）期间，9091人被诊断为ASCVD。脂蛋白(a)每升高50 mg/dL（105 nmol/L），ASCVD发病率增加分别为：20–49岁组0.3/1000人年（95% CI，0.2–0.4），50–59岁组0.8（0.6–0.9），60–69岁组1.5（1.2–1.7），70–79岁组2.7（2.2–3.2），80–100岁组4.5/1000人年（3.7–5.4）。对于脂蛋白(a)为70–89 mg/dL（148–190 nmol/L）者，上述发病率增加分别为20–49岁2.7、50–59岁7.1、60–69岁13.3、70–79岁24.4、80–100岁40.9。对于脂蛋白(a)为90–426 mg/dL（191–924 nmol/L）者，相应数值分别为3.2、8.3、15.6、28.7和48。上述结果在女性和男性中相似，但男性的发病率增加最高。脂蛋白(a)每升高50 mg/dL的风险比在各年龄组和性别间相似，范围为1.12至1.18（交互作用P值：年龄=0.48；性别=0.74）。
结论：在当代一级预防队列中，脂蛋白(a)水平较高所致的ASCVD相对风险增加在老年人（70–100岁）与较年轻个体中相似，但老年人的绝对风险最高。
临床视角
新增内容是什么？
• 高脂蛋白(a)与20至100岁各年龄段女性和男性的动脉粥样硬化性心血管疾病发病率增加相关。
• 动脉粥样硬化性心血管疾病的绝对风险随着脂蛋白(a)水平逐级升高和年龄逐级增加而增加，其中70–100岁且高脂蛋白(a)的个体ASCVD绝对风险最高。
临床意义是什么？
• 与高脂蛋白(a)相关的心血管风险持续到极高龄，提示对高脂蛋白(a)个体依赖当代风险降级策略可能不适当。
• 70–100岁且高脂蛋白(a)的个体可能从预防性治疗中获得最大的绝对获益。

论文解读：脂蛋白(a)与20至100岁成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险的年龄及性别分层分析

研究背景与目的
脂蛋白(a)（lipoprotein(a)，Lp(a)）升高已被证实是动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的因果危险因素，每5人中即有1人存在高Lp(a)。目前已有多种降低血浆Lp(a)水平的药物进入临床试验，部分可将Lp(a)降低高达98%，其中4项3期心血管结局试验正在进行，预计2026至2031年发布结果。然而，现有关于高Lp(a)与ASCVD风险的证据主要来自中青年人群，针对70岁以上人群的研究样本量小且结果不一致。更重要的是，正在进行的降Lp(a)试验仅纳入至85岁，且通常要求已发生ASCVD事件。鉴于全球老年人口比例持续增长，且ASCVD患病率和发病率均随年龄增加而升高，70岁以上人群可能从未来降Lp(a)治疗中获益最大。因此，研究人员在哥本哈根一般人群研究中检验了以下假设：70–100岁且高Lp(a)人群的ASCVD绝对风险最高。

研究设计与方法
研究纳入丹麦哥本哈根一般人群研究（Copenhagen General Population Study）中103 341名女性和男性，年龄20–100岁，其中18 322人（18%）年龄为70–100岁。该队列为2003至2015年启动的当代前瞻性队列，参与者均为丹麦裔白人，随机邀请，43%受邀者同意参加。所有参与者接受体格检查、填写健康问卷并采集血样。Lp(a)水平在70 317人中通过免疫比浊法测量（最小异构体大小测量偏倚），在37 675人中通过基因分型（LPA kringle IV type 2重复数、rs3798220和rs10455872）及多重插补估计。结局定义为心肌梗死、冠心病死亡、经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术、缺血性卒中或外周动脉疾病。统计分析采用以年龄为时间尺度的年龄和性别校正Poisson回归估计绝对发病率，Cox比例风险回归估计相对风险，并使用Aalen-Johansen估计量和Fine-Gray方法处理非心血管死亡的竞争风险。

主要结果
1. 按Lp(a)和年龄分层的发病率增加
在总体人群中，Lp(a)每升高50 mg/dL（105 nmol/L）与ASCVD绝对发病率增加1.2/1000人年相关（95% CI，1.0–1.5）。按年龄分层后，发病率增加分别为：20–49岁0.3（95% CI，0.2–0.4），50–59岁0.8（0.6–0.9），60–69岁1.5（1.2–1.7），70–79岁2.7（2.2–3.2），80–100岁4.5（3.7–5.4）。当Lp(a)按预设分组时，ASCVD发病率随Lp(a)水平升高和年龄增加呈逐级上升趋势。例如Lp(a)为70–89 mg/dL（148–190 nmol/L）时，各年龄组发病率分别为2.7、7.1、13.3、24.4和40.9/1000人年；Lp(a)为90–426 mg/dL（191–924 nmol/L）时，相应值为3.2、8.3、15.6、28.7和48.0/1000人年。考虑非心血管死亡竞争风险后，上述模式仍相似，但绝对增加值略低。按性别分层时，男性各年龄组的发病率增加均高于女性。

2. 按Lp(a)和年龄分层的相对风险
在总体人群中，Lp(a)每升高50 mg/dL对应的ASCVD年龄和性别校正风险比为1.16（95% CI，1.14–1.19）。各年龄组的风险比范围为1.12至1.18，无年龄对Lp(a)相关相对风险效应修饰的证据（交互作用P=0.48）。多变量校正后结果相似。按性别分层亦无效应修饰（交互作用P=0.74）。与Lp(a)≤29 mg/dL（≤59 nmol/L）相比，Lp(a)≥90 mg/dL（≥191 nmol/L）的风险比在20–49岁为1.73（95% CI，1.26–2.38），50–59岁为2.11（1.75–2.54），60–69岁为1.90（1.64–2.20），70–79岁为1.45（1.22–1.72），80–100岁为1.50（1.13–2.00）。竞争风险模型结果与主分析一致。

3. 各年龄组中Lp(a)与LDL-C、非HDL-C、ApoB相对风险比较
将每升高50 mg/dL的Lp(a)所致相对风险与LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（apoB）每升高1 mmol/L（或0.39 g/L）的相对风险进行比较，发现在50–59、60–69、70–79和80–100岁年龄组中，各血脂参数的相对风险大体相似。但在20–49岁组，LDL-C、non-HDL-C和apoB升高带来的相对风险高于老年组，而Lp(a)在各年龄组的相对风险增加相似。

讨论与结论
既往针对70岁以上人群的Lp(a)研究样本量小且结果不一致，本研究首次在覆盖20–100岁完整成人年龄范围、并专门纳入18 322名70–100岁个体的当代一般人群队列中，证实高Lp(a)在老年人群中的ASCVD相对风险与年轻人群相似，且绝对风险最高。该结果提示，高Lp(a)相关心血管风险持续到极高龄，对Lp(a)升高者采用基于冠状动脉钙化评分等风险降级策略可能不适当。同时，70–100岁高Lp(a)人群可能从未来降Lp(a)治疗中获得最大绝对获益，但需随机试验直接验证。研究还发现，ASCVD风险在Lp(a)≥30 mg/dL（60 nmol/L）时即开始升高，且30–49 mg/dL与50–69 mg/dL组的发病率无差异，支持国际实验室将Lp(a)≥30 mg/dL报告为升高的做法。研究局限性包括仅纳入丹麦裔白人，但种族同质性可减少人群分层偏倚。结论：与较年轻个体相比，Lp(a)水平较高在老年人中同样导致ASCVD相对风险增加，且70–100岁年龄组的绝对风险最高。