《Circulation》：Effectiveness of Nurse-Coordinated, Digital-Supported Collaborative Care Model in Reducing Hospital Stay and Mortality Among Patients With Heart Failure: TIME-HF Cluster RCT India
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摘要
背景：射血分数降低的心力衰竭在印度导致高死亡率和反复住院。研究人员评估了协作照护模式在改善存活且非住院天数以及总体生存方面的效果。
方法：研究人员开展了一项平行组、整群随机对照试验，纳入印度22个中心的1507名射血分数降低的心力衰竭成年患者（CTRI/
摘要
背景：射血分数降低的心力衰竭在印度导致高死亡率和反复住院。研究人员评估了协作照护模式在改善存活且非住院天数以及总体生存方面的效果。
方法：研究人员开展了一项平行组、整群随机对照试验，纳入印度22个中心的1507名射血分数降低的心力衰竭成年患者（CTRI/2021/11/037797）。各中心按1:1随机分配至干预组或常规照护组。参与者随访2年。干预措施包括风险分层、生活方式及药物治疗优化，以及一个护士协调、移动健康（mHealth）支持的疾病管理项目，包含自我照护教育、主动随访和整个研究期间的持续门诊监测。主要结局为存活且非住院天数（DAOH），次要结局评估全因死亡率。DAOH采用单点膨胀β模型（one-inflated β model）进行分析。全因死亡率采用考虑整群研究设计的Cox比例风险模型进行分析。
结果：在1507名参与者中（752名常规照护；755名干预），平均年龄61.9岁，77.6%为男性。除1名参与者外，所有人均完成了24个月随访。大多数参与者（70%）教育程度较低；57.3%居住在农村地区；缺血性心脏病为主要病因（77.4%）。干预组与常规照护组的基线特征具有可比性。在单点膨胀β模型中，无需住院而存活满730天的概率在常规照护组为79.4%（95% CI，77.7%–81.2%），干预组为84.0%（95% CI，82.2%–85.8%）。干预组参与者实现DAOH百分比恰好为1（730/730天）的几率比常规照护组高78%（比值比，1.78 [95% CI，1.42–2.23]）。常规照护组死亡201例（26.73%），干预组死亡163例（21.59%）（风险比，0.80 [95% CI，0.67–0.97]）。在多变量Cox比例风险模型中，干预组的死亡风险比常规照护组低22%（风险比，0.78 [95% CI，0.63–0.95]；P=0.028）。
结论：在印度，针对射血分数降低的心力衰竭的护士协调、移动健康支持的协作照护模式增加了存活且非住院天数，使非住院的绝对概率提高了4.5个百分点，并将全因死亡率降低了22%。
注册：网址：www.ctri.nic.in；唯一标识符：CTRI/2021/11/037797。
心力衰竭是日益严峻的全球公共卫生挑战，具有高发病率、高死亡率、频繁再住院以及显著降低生活质量的特点。在临床表型中，射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是一个占比较大且死亡率相对较高的亚组。过去几十年，高质量试验和临床指南已确立多种循证疗法，当联合使用并滴定至耐受剂量时可显著降低HFrEF的发病率和死亡率。全面优化指南导向药物治疗（GDMT）至目标或最大耐受剂量与预期寿命延长6至8年相关，凸显了及时和持续使用基础药物产生的巨大潜在获益。然而，指南建议与常规实践之间的差距严重限制了这些经证实的疗法在真实世界中的影响。在低中等收入环境中，专科医生可及性有限、卫生系统资源受限、药物供应不稳定、患者自付费用以及缺乏系统性启动和剂量上调的认识，共同导致了药物使用不足、次治疗剂量和强化治疗延迟。自我照护和对临床恶化的早期识别是改善HFrEF结局的药理治疗的必要补充。能够理解日常自我管理任务的患者和照护者可识别心衰恶化的警示信号和症状，并知晓何时寻求照护，从而实现早期干预并常可预防住院。同样重要的是，通过教育、目标设定、定期随访、提醒系统和心理鼓励等结构化方法激励和支持对GDMT和生活方式的坚持。
印度在HFrEF患者中承受着不成比例的不良结局高负担，反映了系统和患者层面的失灵。印度注册研究和队列证据表明，HFrEF诊断后生存期显著短于许多高收入环境，全国数据显示心衰住院后年死亡率接近22%。即使在三级医疗中心，接受GDMT全部4类基础疗法的患者比例也低得不可接受，凸显了印度在就医和照护流程方面存在巨大且可解决的差距。实施可扩展的团队协作照护模式有助于弥合证据与实践之间的鸿沟，改善GDMT的采用和剂量。分散随访、让经过培训的非医师提供者参与、标准化临床路径以及使用技术进行监测和沟通的策略，是支持在资源受限系统中启动、滴定和坚持GDMT以及改善自我照护的有前景方法。
TIME-HF试验（心力衰竭中基于团队移动健康赋能照护模式）检测了一种护士协调、移动健康（mHealth）支持的协作照护模式，作为改善HFrEF患者GDMT实施的务实策略。试验使用存活且非住院天数（DAOH）作为主要结局，以捕捉反映生存、再住院频率和总住院天数的以患者为中心的复合结局，从而同时衡量死亡风险和医疗负担。通过评估结构化的、护士协调的、技术支持的服务模式是否能增加DAOH并改善生存，该试验旨在为优化GDMT和减轻印度及类似卫生系统中HFrEF不成比例负担的可扩展干预措施提供务实证据。
研究人员在印度22个中心开展了一项平行组、整群随机对照试验。中心定义为国家或喀拉拉邦心力衰竭登记处列出的符合条件的心衰中心，每个中心在6个月内治疗至少80名新患者。中心按1:1随机分配至干预组（护士协调的mHealth辅助协作照护模式）或常规照护组，使用计算机生成的随机序列，无区组、分层或匹配。最终共有1507名参与者（干预组755人，常规照护组752人）在出院前入组。入组标准包括年龄≥18岁、超声心动图确诊HFrEF（左心室射血分数≤40%）、印度永久居民或公民、提供书面知情同意并拥有智能手机。研究在临床试验注册中心注册（CTRI/2021/11/037797），首例患者于2022年9月29日招募。
常规照护组的患者继续接受治疗医师的常规医疗管理，现场临床协调员协助数据收集和行政任务，但不改变临床决策或提供额外疾病管理干预。干预组实施护士协调的协作照护模式，经过培训的护士与医生紧密合作，提供针对患者需求的综合心衰照护。研究人员使用Flutter开发了智能手机mHealth应用，后端由Firebase支持，包括Firestore数据存储、Firebase认证、Firebase Cloud用于自定义业务逻辑和数据聚合、Crashlytics用于监控、Firebase Cloud Messaging用于推送消息以及Google Analytics用于使用分析。该应用作为实施和沟通工具，实现实时患者沟通、支持风险分层的临床数据收集与更新，并允许患者记录警示信号、症状和其他关键临床信息，从而促进及时随访和监测。干预包括风险分层、生活方式和药物治疗优化，以及护士协调、mHealth支持的疾病管理项目，包含自我照护教育、主动随访和持续门诊监测。护士进行系统筛查，记录基线临床和实验室数据，应用标准化风险评估工具对患者短期和长期风险进行分层，并根据结果确定随访强度并个体化照护计划。护士提供饮食营养、烟草酒精戒断、分级体力活动规划以及药物依从性改善策略的结构化咨询。出院时，护士使用专门构建的mHealth应用审查每位患者的用药方案，突出显示GDMT遗漏或偏差；在后续所有随访中复查GDMT优化情况。该应用还支持患者、护士和治疗医师之间的实时消息传递，护士可通过平台提出启动或剂量调整建议，由医师审查和批准。mHealth平台在整个研究期间支持出院后持续随访，以强化GDMT建议、监测依从性和症状并识别和解决药物使用障碍。
所有参与者每3个月进行一次计划随访，持续2年。协作照护组的患者还被建议在出院后7–15天额外就诊一次，主要支持药物依从性和早期GDMT优化。虽然首选面对面门诊随访，但因距离和实际条件所限，许多患者选择电话咨询。主要终点为DAOH，全因死亡率为次要终点。随访期间常规审查住院和临床状态，由每个参与中心独立研究团队通过结构化结局评估流程主动确认住院事件，并采用标准化定义、独立终点判定、与医院记录核实以及医生裁决以减少偏倚。研究人员开发了简单的GDMT评分以反映治疗启动和剂量优化。样本量计算此前已在方案文章中详述，共需1540名参与者（每组770人），假设22个中心、组内相关系数0.01（设计效应2.08）和集群规模变异系数0.85。分析遵循整群随机试验的CONSORT指南。计算%DAOH（DAOH除以每人最大可能DAOH，即730天），使用具有稳健标准误（以研究中心聚类）和上限删失点1的Tobit回归评估干预与%DAOH的线性关联。此外，由于数据高度左偏，采用单点膨胀β回归模型以适应含过多最大值且具有比例性质的数据。对于全因死亡率，使用Kaplan-Meier生存曲线和考虑整群设计的Cox比例风险模型进行生存分析。所有回归模型均调整年龄、性别、体重指数、收缩压、纽约心脏协会分级、高血压、糖尿病、卒中/短暂性脑缺血发作、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病和慢性肾病。
研究评估了22个中心的3034名连续心衰患者的合格性。其中1109人不满足年龄或HFrEF诊断标准，357人拒绝参与，61人因无智能手机被排除。最终纳入1507名参与者，平均年龄61.9±12.1岁，77.6%为男性。大多数参与者（57.3%）居住在农村地区，教育年限中位数为10年。高血压、糖尿病和慢性肾病患病率分别为56.2%、62.0%和18.4%。缺血性心脏病占77.4%，其次为扩张型心肌病（26.9%）。近一半队列（46.9%）处于NYHA III或IV级。干预组GDMT基础药物使用在出院、12个月和24个月时均高于常规照护组。24个月时，干预组64.6%和常规照护组58.6%的参与者坚持GDMT任意3个支柱；所有4个支柱的依从率分别为37.3%和22.1%；按适应症校正后分别为42.3%和26.3%。不良安全参数在两组中均不常见但干预组更频繁，包括收缩压<95 mmHg、估算肾小球滤过率<30 mL·min?1·1.73 m?2、高钾血症和心率<55次/分。接受全部4种GDMT成分的患者比未接受全部4种的患者不良安全参数发生率更高。
所有参与者除1名外均完成24个月随访。参与者总住院天数为14044天，死亡造成166192天损失，住院天数占总损失天数的7.8%。平均DAOH为610.4±222.4天，平均%DAOH为0.84±0.30。在具有上限删失的边际Tobit模型中，调整聚类后干预与%DAOH增加7.95%相关（95% CI，0.29%–15.6%；P=0.042）。在单点膨胀β模型中，无需住院存活730天的概率在常规照护组为79.4%，干预组为84.0%，干预使这一概率提高4.5个百分点（95% CI，2.3–6.8；P<0.001）。干预组患者实现%DAOH精确等于1（730/730天）的几率比常规照护组高78%（OR=1.78 [95% CI，1.42–2.23]）。总随访时间为933915人天。常规照护组死亡201例（26.73%），干预组死亡163例（21.59%）（风险比0.80 [95% CI，0.67–0.97]）。干预组死亡率每100人年12.6，常规照护组15.9。年心衰住院率分别为15.6%和18.5%。在多变量Cox比例风险模型中，干预组死亡风险比对照组低22%（HR=0.78 [95% CI，0.63–0.95]；P=0.028）。
讨论部分指出，在这项涉及22个中心超过1500名HFrEF患者的整群随机试验中，护士协调的mHealth支持的协作照护模式改善了DAOH，增加了非住院的绝对可能性，并使730天内存活且非住院的绝对概率提高4.5个百分点。干预组全因死亡率降低22%，与心衰治疗依从性改善相一致。这种可扩展且资源敏感的模式可能有助于减少印度及其他资源受限环境中因心衰导致的寿命损失和相关病残。护士协调的mHealth支持照护可通过加强随访、自我管理和治疗依从性来改善HFrEF结局。既往疾病管理项目研究对死亡影响不一，许多研究主要减少住院而非死亡。相比之下，本研究结果表明护士协调照护与mHealth支持相结合可能同时影响生存和无住院时间。DAOH作为比单纯死亡率更广泛且以患者为中心的获益指标，同时反映入院减少和生存改善。模型研究曾估计将HFrEF患者从标准双联治疗或不佳治疗转为全四联GDMT可增加预期寿命2.6至5.3年，TIME-HF试验2年结果与此一致，并为广泛使用GDMT带来的有意义生存获益提供了随机试验证据。这些发现对印度和其他专家照护可及性不均、医院资源受限的环境尤为重要。TIME-HF、STRONG-HF和HF QUIK提供了改善HF患者GDMT的互补方法。TIME-HF测试了南亚2年期间务实的、护士协调的数字赋能照护模式；STRONG-HF检查了从住院到出院过渡期间快速GDMT优化的强化生物标志物指导策略；HF QUIK则通过清单干预关注出院处方和过程指标依从性。这些研究共同强调了心衰照护中证据与实践之间的持续差距，并提示可能需要早期强化优化和持续低成本护士主导随访相结合来改善循证治疗的长期采用和临床结局。
该试验具有多项重要优势：22个中心的多中心设计提高了普适性；整群随机适合护士协调的照护模式以减少污染；1500多名患者的样本量提供充足把握度；所有患者随访24个月实现完整结局评估和DAOH计算。务实性质使其结果更能应用于真实世界实施。局限性包括：组间残余不平衡可能影响结局；中心水平差异可能影响人员配置、背景照护和当地管理实践；行为和服务干预中难以设盲，可能产生表现和检测偏倚；GDMT依从性评分未经正式外部验证；干预成分难以分离；随访时长可能不足以评估长期可持续性；普适性可能限于具有类似基础设施和移动技术可及性的环境。
研究结论：在印度，针对HFrEF的护士协调、mHealth支持的协作照护模式增加了DAOH数量，使非住院的绝对概率提高了4.5个百分点，并将全因死亡率降低了22%。该模式可扩展到资源有限的环境，减少可预防的死亡，减轻医院负担，并支持通过数字工具进行任务分担，以加强低中等收入国家的慢性病照护。论文发表于《Circulation》。
