慢性心力衰竭受试者口服Relaxin受体激动剂AZD5462：LUMINARA试验的主要结果

《Circulation》：Oral Relaxin Receptor Agonist AZD5462 in Participants With Chronic Heart Failure: Primary Results From the LUMINARA Trial

　　

背景：实验性刺激relaxin家族肽受体1（RXFP1）可降低全身血管阻力和后负荷，改善器官灌注，并促进反向心脏重构。研究人员假设每日一次口服RXFP1激动剂AZD5462可使慢性心力衰竭（HF）患者获益。方法：本项国际多中心、双盲、安慰剂对照、剂量探索试验中，左室射血分数（LVEF）≤35%（A队列）或41%–55%（B队列）的慢性HF成人按1:1:1:1随机接受20、80或360 mg每日一次口服AZD5462或安慰剂。主要终点为24周后收缩末容积指数（ESVI，A队列）和全身血管阻力指数（SVRI，B队列）的变化。结果：共235例（A队列）和140例（B队列）受试者在10国57个中心入组，平均年龄为65岁和70岁，男性占88%和69%；基线指南导向药物治疗（GDMT）依从性良好。AZD5462较安慰剂耐受性良好。A队列中，第25周AZD5462 20 mg较安慰剂的ESVI自基线变化为?5.4 mL/m2（95% CI，?10.9至0.1；P=0.054）。B队列中，第25周各剂量AZD5462均较安慰剂显著降低SVRI（均P<0.05）。结论：在GDMT治疗充分的慢性HF患者中，加用口服AZD5462耐受性良好，并在广泛LVEF范围内对心血管血流动力学指标显示出令人鼓舞的作用。需更大规模、更长疗程试验评估AZD5462对HF临床结局的影响。

研究背景与立项依据

尽管指南导向药物治疗（GDMT）已证实可改善心力衰竭（HF）预后，但慢性HF仍存在显著发病与死亡负担，提示残留风险与未满足需求。现有疗法常受低血压与频繁滴定限制。Relaxin-2通过relaxin家族肽受体1（RXFP1）产生血管扩张、降低前后负荷、抗炎及抗纤维化作用；既往注射型relaxin（serelaxin）在急性HF短期获益但未转化为长期获益，长效注射型volenrelaxin在HFpEF（射血分数保留的心力衰竭）因充血恶化提前终止。AZD5462是首个进入2期临床试验的口服RXFP1激动剂，在非人灵长类HFrEF（射血分数降低的心力衰竭）模型中降低全身血管阻力（SVR）且不致低血压。研究人员据此开展LUMINARA 2b期试验，评估其在慢性HF全LVEF谱中的疗效与安全性，论文发表于《Circulation》。

主要技术方法概括

研究为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索2b期试验，在10国57中心开展，纳入18–85岁、NYHA II–IV级、GDMT稳定≥4周的慢性HF成人，按LVEF≤35%（A队列，HFrEF）与41%–55%（B队列，HFmrEF/HFpEF）分两层，各层内按1:1:1:1随机至AZD5462 20/80/360 mg或安慰剂每日一次共24周。主要终点：A队列为第25周收缩末容积指数（ESVI）较基线变化，B队列为对数转换全身血管阻力指数（SVRI）较基线变化；SVRI由无创公式SVR=[(MAP?RAP)×80]/CO推算并体表面积校正。影像由盲态中心超声核心室用改良Simpson双平面法分析。疗效与安全用混合模型重复测量分析，依从意向治疗人群。

研究结果

参与者：2024年6月至2026年2月筛选899人，最终A队列235例、B队列140例随机；A队列均龄65岁、男88%，B队列均龄70岁、男69%，两队列NYHA II级占80%与88%，GDMT（ARNI、β阻滞剂、MRA、SGLT2i等）使用率高且组间均衡。

主要结局：A队列第25周ESVI较安慰剂变化，20 mg组?5.4 mL/m²（95% CI ?10.9至0.1；P=0.054），80 mg组?4.4 mL/m²（P=0.132），360 mg组?1.3 mL/m²（P=0.662），呈低剂量效应较强趋势。B队列第25周SVRI几何均数比对照组，20 mg 0.81（P=0.004）、80 mg 0.79（P<0.001）、360 mg 0.85（P=0.021），所有剂量均显著降SVRI。

次要结局：A队列20 mg组LVEF较安慰剂变化+2.1%、NT-proBNP几何比0.84，方向一致但未全达显著；B队列各剂量LVEF较安慰剂改善3.2%–3.9%。两队列肾素较安慰剂升高随剂量递增（A队列360 mg比安慰剂1.71倍，B队列360 mg 1.72倍）。KCCQ与NYHA变化无一致显著优势。

安全性：A队列AZD5462合并组任意不良事件（AE）54.5% vs 安慰剂57.6%，严重AE 18.2% vs 18.6%，因AE停药5.7% vs 10.2%，死亡4.0% vs 3.4%；B队列AE 64.8% vs 48.6%，无死亡。AZD5462致轻度降压，未增加临床低血压失衡，B队列体位性低血压数值稍多。

讨论部分总结

研究人员指出，口服RXFP1激动剂长期给药首次在2b期显示HFrEF中ESVI改善与HFmrEF/HFpEF中SVRI降低，且在GDMT充分、症状偏轻人群中仍见信号。A队列呈逆剂量关系、B队列无明确剂量梯度，推测低剂量（20 mg）足以降低后负荷且神经激素激活较轻，高剂量RXFP1强刺激可能通过肾素升高介导钠水潴留而抵消血管获益；体外200倍以上安全边际排除明显脱靶。相较serelaxin短期输注与volenrelaxin超生理暴露，AZD5462脉冲式口服、生理区间暴露可能是耐受性较好的机制基础。ESVI每改善1 mL/m²既往关联5.6%事件风险下降，SVRI升高关联HF住院增加，故机械学改善具潜在预后意义，但需大样本结局试验确认。次要终点（KCCQ、GLS、左房容积等）未一致支持，系2期样本量与人群限制。

结论翻译

在GDMT治疗充分的慢性HF患者中，加用首个口服RXFP1激动剂AZD5462耐受性良好，并较安慰剂显示心脏重构与血流动力学的改善。本研究令人鼓舞的结果不同于近期其他relaxin类化合物的试验，为进一步探索AZD5462治疗慢性HF提供了有力支持。