Anselamimab对轻链淀粉样变性患者心脏结构和功能的影响：来自CARES临床试验的启示

《Circulation》：Effect of Anselamimab on Cardiac Structure and Function in Patients With Light Chain Amyloidosis: Insights From the CARES Clinical Trials

　　

图形摘要

轻链（AL）淀粉样变性是一种进行性的系统性疾病，由骨髓中的浆细胞异常引起，导致免疫球蛋白轻链过度产生并聚集形成不溶性的纤维，这些纤维会在全身沉积，从而导致临床上显著的发病率和死亡率。¹

AL淀粉样变性的治疗策略旨在抑制浆细胞的克隆扩增，例如抗浆细胞异常疗法和自体干细胞移植。²另一种实验性策略是去除淀粉样纤维。^3,4安赛拉米单抗（Anselamimab）是一种针对人类κ轻链错误折叠的单克隆抗体。在CARES（Cardiac Amyloid Reaching for Extended Survival）研究中，两项国际性的、双盲的、安慰剂对照的III期试验（NCT04512235和NCT04504825）于2020年8月至2023年11月期间招募了406名未接受过治疗的患者（平均年龄66±10岁，其中33%为女性），患者以2:1的比例随机分为两组，一组接受安赛拉米单抗治疗，另一组接受安慰剂治疗，同时进行标准治疗（图表）。研究方案得到了每个试验地点的独立审查委员会的批准。所有患者都提供了书面知情同意书。总体而言，安赛拉米单抗治疗并未改善全因死亡率（ACM）和心血管住院率；然而，在κ型患者组中，全因死亡率降低了62%，心血管住院率降低了71%，⁴而在λ型患者组中未观察到任何益处。

在查看器中打开

图表。CARES超声心动图亚研究的设计以及安赛拉米单抗与安慰剂相比对超声心动图参数从基线到第50周的影响。 招募了患有欧洲改良版Mayo 2004 IIIa和IIIb期AL淀粉样变性的患者，他们在基线和第50周接受了超声心动图检查。根据统计分析计划预先规定的方法，使用排序ANCOVA模型分析了安赛拉米单抗与安慰剂对κ型和λ型亚群体中超声心动图参数的影响，治疗效应通过线性回归模型进行估计，基线超声心动图参数、性别、试验分配和基线达拉妥单抗的使用作为协变量。A表示估计的治疗效应及其95%置信区间；P值来自排序ANCOVA模型。B表示全因死亡率和12个代表性超声心动图参数的Z分数分布，其中正Z分数（绿色）表示安赛拉米单抗有利，负Z分数（红色）表示安慰剂有利。

我们进行了预先规定的探索性分析，以评估安赛拉米单抗对κ型和λ型AL淀粉样变性患者心脏结构和功能的超声心动图指标的影响（图表）。根据预先规定的统计分析计划，使用基于排名的协方差分析方法分析了从基线到第50周超声心动图参数的变化。对于没有在第50周进行超声心动图评估的患者，根据生存状态分配了排名；死亡患者的排名最低。使用观察数据、基线超声心动图参数、性别、试验分配和基线达拉妥单抗使用情况作为协变量，通过线性回归估计了调整后的最小二乘均值安慰剂校正治疗效果。A表示估计的治疗效应及其95%置信区间；P值来自排序ANCOVA模型。B表示全因死亡率和12个代表性超声心动图参数的Z分数分布，其中正Z分数（绿色）表示安赛拉米单抗有利，负Z分数（红色）表示安慰剂有利。

我们有进行了一项预先规定的探索性分析，以评估安赛拉米单抗对κ型和λ型AL淀粉样变性患者心脏结构和功能的超声心动图指标的影响（图表）。根据预先规定的统计分析计划，使用基于排名的协方差分析方法分析了从基线到第50周超声心动图参数的变化。对于没有在第50周进行超声心动图评估的患者，其排名考虑了生存状态，而死亡患者的排名最低。使用观察数据、基线超声心动图参数、性别、试验分配和基线达拉妥单抗使用情况作为协变量，通过线性回归估计了调整后的最小二乘均值安慰剂校正治疗效果。每个终点的治疗效应对应的Z分数方向如下：正分数表示安赛拉米单抗有利，负分数表示安慰剂有利。将12个代表性参数和全因死亡率（ACM）的平均Z分数与通过1000次随机试验分配生成的零分布进行了比较。报告的P值表示至少与观察到的平均值一样大的排列平均Z分数的比例。Alexion公司和AstraZeneca Rare Disease公司将考虑请求披露临床研究参与者级别数据，前提是确保通过数据去识别、伪名化或匿名化等方法保护参与者隐私（如适用法律所要求），并且此类披露已在相关研究知情同意书或类似文件中说明。符合条件的学术研究人员可以请求获取与Alexion公司赞助的研究相关的参与者级别临床数据和支持文件（统计分析计划和方案）。有关数据可用性和请求信息的更多详情，请访问https://www.alexionclinicaltrialtransparency.com/data-requests/。

根据流行病学估计，在406名患者中，72名（17.7%）为κ型，328名（80.8%）为λ型。基线时，患者的壁厚度增加，左心室（LV）容积减小，二尖瓣环松弛速度（e’）降低，E/e’比值升高，左心房扩大（图表）。在第50周，安赛拉米单抗治疗对κ型患者有积极影响，但对λ型患者没有影响。在κ型患者群体中，与安慰剂相比，安赛拉米单抗治疗与左心室射血分数相对增加（+5.7% [-0.5% 至 +12.0%]）、E波减速时间增加（+46 [+10 至 +83] 毫秒）、侧向e’速度增加以及左心室壁厚度、左心室容积和左心室质量指数减少（-6.6 [-24.4 至 +11.2] g/m²）、左心房容积指数减少（-7.1 [-16.5 至 +2.3] mL/m²）、侧向E/e’比值降低以及右心室游离壁厚度降低有关（图表）。在λ型患者中，安赛拉米单抗对超声心动图参数没有明显的治疗效果。在使用标准化分数（Z分数）将13个终点合并的事后分析中，我们注意到κ型组的综合改善幅度大于平均排列Z分数（图表），而在λ型组中没有看到综合改善的证据（P交互作用 = 0.047）。

尽管CARES试验表明安赛拉米单抗对全因死亡率（ACM）的影响总体中性，但在κ亚组中观察到全因死亡率和心血管住院率降低的结果在生物学上是合理的，因为安赛拉米单抗是针对κ型免疫原生成的，因此可能对κ型纤维聚集体最有效。⁵与这些发现一致的是，我们观察到在κ型AL淀粉样变性患者中，安赛拉米单抗治疗与心脏结构和功能的积极变化相关，而在λ型患者中未见此类变化。

应该考虑几个限制因素。首先，尽管研究方案预先规定了分析方法，但由于κ型患者亚组规模较小，可能无法检测到治疗对超声心动图参数的差异。其次，接受安赛拉米单抗治疗的κ型患者组中死亡率的降低会导致生存偏差，从而可能低估了其对心脏结构和功能的实际治疗效果。最后，尽管多个亚组比较可能会增加偶然发现的风险，但治疗效应的方向在多个参数上是一致的，因此这些结果应被视为生成假设的基础。

总之，在CARES项目中的AL心脏淀粉样变性患者中，安赛拉米单抗与κ型患者的左心室结构和功能的积极变化相关，但与λ型患者无关，这与其在κ型患者群体中对全因死亡率和心血管住院率的积极影响一致。