《Circulation》：Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial
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背景：依洛尤单抗（evolocumab）为一种PCSK9（proprotein convertase subtilisin–kexin type 9）抑制剂，在VESALIUS-CV试验（Effect of Evolocumab in Patients at
背景：依洛尤单抗（evolocumab）为一种PCSK9（proprotein convertase subtilisin–kexin type 9）抑制剂，在VESALIUS-CV试验（Effect of Evolocumab in Patients at High Cardiovascular Risk without Prior Myocardial Infarction or Stroke）中，其显著降低了既往无心肌梗死（MI）或卒中病史且伴明确动脉粥样硬化或高危糖尿病患者的心血管事件风险，但死亡率结果尚未被充分表征。方法：VESALIUS-CV为一项双盲研究，纳入12 257例中位年龄66岁（四分位距60–71）、43%为女性、伴明确动脉粥样硬化或高危糖尿病、无既往MI或卒中、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥90 mg/dL（或非高密度脂蛋白胆固醇≥120 mg/dL或载脂蛋白B≥80 mg/dL）的患者，随机分至依洛尤单抗组或安慰剂组。预设死亡率结局包括全因死亡率、死亡亚型（含心血管（CV）与非CV）及事件发生时机。非CV死亡率进一步通过多状态模型评估，以分析对既往非致死性CV事件（MI、缺血性卒中、缺血驱动动脉血运重建（IDR））的预防对非CV死亡的贡献。结果：中位随访4.6年（四分位距4.0–5.2），973例（7.9%）死亡：CV死因351例（36%）、非CV死因497例（51%）、原因未明125例（13%）。依洛尤单抗较安慰剂降低全因死亡率20%：434例死亡（5年Kaplan-Meier率7.9%）对539例（9.7%）（风险比HR 0.80，95% CI 0.70–0.91；P=0.0005）。CV死亡（156对195；HR 0.79）、非CV死亡（229对268；HR 0.85）、原因未明死亡（49对76；HR 0.64）获益一致。各亚组（年龄、性别、地区、种族、疾病类型、基线LDL-C、背景降脂治疗）结果一致。随机后非致死性MI、缺血性卒中、IDR与随后4年内非CV死亡风险增加相关，多数发生于事件后第1年。多状态模型提示依洛尤单抗对非CV死亡的影响约78%（bootstrap四分位距71–92%）由预防前置非致死性CV事件所驱动。结论：上述结果支持在既往无MI或卒中的高危患者（含无明确动脉粥样硬化但伴高危糖尿病且LDL-C≥90 mg/dL者）中使用依洛尤单抗改善生存。
研究背景方面，自他汀类药物引入以来，降脂治疗虽降低心血管（CV）死亡及部分全因死亡风险，但新增降脂疗法（如在他汀背景上加用非他汀类）对死亡率的获益结论不一。FOURIER试验（稳定动脉粥样硬化性心血管疾病伴既往MI、卒中或症状性外周动脉疾病）中依洛尤单抗未显示死亡率下降，中位随访仅2.2年；其开放标签延伸FOURIER-OLE提示更长治疗可能改善生存。ODYSSEY Outcomes中另一种PCSK9抑制剂alirocumab于急性冠脉综合征后高危人群显现死亡降低趋势。现有证据在“既往无MI或卒中、伴明确动脉粥样硬化或高危糖尿病”这一较低危但LDL-C偏高人群中尚缺死亡率表征。研究人员因此基于VESALIUS-CV试验开展预设死亡率分析，探讨依洛尤单抗对该人群全因及病因别死亡的影响及时间模式，并借多状态模型解析非CV死亡与前置非致死性CV事件的关系。论文发表于《Circulation》。
关键技术方法上，研究人员采用VESALIUS-CV双盲随机对照试验队列（12 257例，男性50–79岁、女性55–79岁，伴明确动脉粥样硬化或高危糖尿病、无既往MI/卒中、LDL-C≥90 mg/dL或非HDL-C≥120 mg/dL或ApoB≥80 mg/dL，背景降脂治疗下随机予依洛尤单抗140 mg皮下每2周或安慰剂）。终点由盲态TIMI临床事件委员会裁定的全因死亡、CV死亡、非CV死亡、未明死亡及CV亚类。统计采用意向治疗原则下Kaplan-Meier法与分层Cox比例风险模型（按地区与基线LDL-C分层），预设以1.5年为拐点的landmark分析；并以五状态多状态模型（事件自由→非致死MI/缺血性卒中/IDR→非CV死亡，CV死亡与未明死亡作为竞争风险截尾）估计各转移HR及非致死CV事件预防对非CV死亡治疗效应的解释比例，辅以1000次bootstrap稳定性评估。
研究结果部分，按“死亡类别（CV、非CV、未明）”小节，中位4.6年973例死亡（CV 36%、非CV 51%、未明13%）；依洛尤单抗全因死亡434对539（5年KM率7.9%对9.7%，HR 0.80，P=0.0005）；CV死亡HR 0.79（P=0.031），非CV死亡HR 0.85（P=0.065），未明死亡HR 0.64（P=0.014）。Landmark分析显示前1.5年无差异（HR 0.99），此后降低27%（HR 0.73，交互P=0.039）。在“死因特异性分析”小节，CV死亡亚类中急性MI、卒中、心衰方向一致降低，但心源性猝死（SCD）两组均为87例（HR 0.99）；非CV死亡以感染（44%）与恶性肿瘤（34%）为主，组间HR 0.85。排除COVID-19相关死亡后各HR进一步倾向依洛尤单抗。亚组（年龄、性别、地区、种族、基线LDL-C、背景治疗、明确动脉粥样硬化vs高危糖尿病无明确粥样硬化）一致性好，后者HR 0.74。在“非致死CV事件与后续死亡的多状态模型”小节，非致死MI、缺血性卒中、IDR后4年非CV死亡预测概率分别为约7%、17%、8%（事件自由者约3%），半数非CV死亡发生于事件后1年内；依洛尤单抗降低向MI（HR 0.60）、缺血性卒中（HR 0.84）、IDR（HR 0.86）转移，模型分解出约78%（bootstrap IQR 71–92%）的非CV死亡获益由预防前置非致死CV事件解释。
讨论部分总结：研究人员指出，VESALIUS-CV预设分析给出三项新发现——依洛尤单抗降低全因死亡且在CV/非CV/未明死因一致；对各CV死因亚类方向一致（SCD除外，因其含近半数24小时内无人目击死亡、特异性低）；非CV死亡下降主要由预防前置非致死MI/卒中/IDR解释（多状态模型为路径分解非因果中介）。死亡曲线前1.5年不分离、之后分离的模式与他汀试验及FOURIER-OLE一致，说明需强效降LDL-C且足够疗程累积暴露。获益扩至无明确粥样硬化的高危糖尿病患者，且不依赖基线LDL-C水平。局限性包括试验非以死亡为主要效力设计、死因裁定存在未明类别、多状态模型为探索性、人群以欧洲裔白人为主。
结论部分翻译：伴明确动脉粥样硬化或高危糖尿病、无既往MI或卒中、LDL-C≥90 mg/dL（或非HDL-C≥120 mg/dL或ApoB≥80 mg/dL）的患者，在降脂治疗基础上加用依洛尤单抗后全因死亡率降低，该获益于约1.5年后显现；全因与CV死亡降低在明确动脉粥样硬化者及无明确粥样硬化的高危糖尿病者中均一致。上述结果支持在既往无CV事件的高危患者（含无明确粥样硬化的高危糖尿病者）中，于标准治疗外加用依洛尤单抗强化LDL-C降低以改善生存。
