全因死亡率在心血管医学中占据着特殊地位。它是决定性的，很大程度上不受判定偏倚影响，并且对患者具有直接意义。它也是一个异常难以改善的终点指标，尤其是在当代预防试验中。死亡相对较少发生，非心血管原因会稀释疾病特异性效应，有效的背景治疗缩小了治疗对比度，而改善动脉粥样硬化的益处需要数年时间才能累积。因此，过分关注全因死亡率可能会变得矛盾。我们可能在不太可能检测到死亡获益的试验中坚持要求证明死亡获益，同时却低估了那些最终缩短生命的不良事件的预防意义。
文章，见 p XXX 和 p XXX
在本期《循环》(Circulation) 杂志中，VESALIUS-CV（依洛尤单抗对无既往心肌梗死或中风史的高心血管风险患者的影响）的预设死亡率分析尤其值得关注。
1 母试验随机分配了 12 257 名符合入选标准的动脉粥样硬化或高风险糖尿病患者，无既往心肌梗死（MI）或中风史，且尽管遵循方案规定的降脂方案，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍至少为 90 mg/dL。在平均 4.6 年的随访中，依洛尤单抗使冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中的 3 项复合终点降低了 25%，并使包含缺血驱动的血运重建的相应 4 项终点降低了 19%。
2 伴随分析现在报告，依洛尤单抗组死亡 434 例，安慰剂组 539 例，5 年 Kaplan-Meier 估计值分别为 7.9% 和 9.7%（风险比 0.80 [95% CI, 0.70–0.91]；名义
P=0.0005）。这 1.8 个百分点的差异对应于预防 1 例死亡所需的 5 年治疗人数（NNT）约为 56 人。
这些发现需要统计学严谨性，但不能导致统计学失忆。VESALIUS-CV 的设计和分析效能针对的是心血管复合终点，而非死亡率。冠心病死亡在预设层级中先于其他死亡终点，并未显示出减少（风险比 0.89；P=0.39）。因此，正式的序贯检验停止，随后的死亡率 P 值仅为名义值，发现不具备确认性。尽管这一局限性决定了可以声称的内容，但它并没有抹杀所观察到的结果。在一项随机、双盲试验中，死亡人数减少了 105 例。多重性规则正确地防止了假阳性声明，但不要求临床医生假装这种巨大的、方向一致且死亡率差异在临床上毫无兴趣。适当的结论既不是证明也不是驳回，而是一个引人注目的生存信号，它理应影响人们对母试验的理解。
时间过程强化了这一解释。在前 18 个月内没有明显的死亡率效应（风险比 0.99），此后风险降低了 27%（风险比 0.73；交互作用的名义
P=0.039）。
1 事实上，在一项相关试验 FOURIER（高危受试者使用 PCSK9 抑制剂进一步心血管结果研究）中并未观察到死亡率获益，该试验将更高风险的稳定动脉粥样硬化性心血管疾病患者随机分配至依洛尤单抗组或安慰剂组，随访时间仅为 2.2 年。
3 标志物分析表明，死亡率获益随着治疗时间延长而出现，但它无法确定效应确切开始的时间，并且与总体死亡率分析一样，不具备统计学确认性。然而，曲线分离延迟在他汀类试验和长期 PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素/酮内肽酶类型 9）抑制剂研究中是常见的。
4–6 降低全因死亡率，并在预防试验中检测到这种降低，需要显著的 LDL-C 分离度、足够的基线风险，以及最重要的是足够的时间。这种晚期出现的模式与治疗旨在改变的生物学机制一致。
母试验还暴露了临床实践中一个持久的缺陷。我们通常要等到发生心肌梗死或中风后才开始积极控制风险因素。事件的发生会改变治疗的紧迫性、保险批准、医生行为和患者接受度。但它也标志着预防的失败。VESALIUS-CV 参与者并非处于平均风险，仅仅因为他们尚未经历心肌梗死或中风。约三分之二的人有符合入选标准的动脉粥样硬化，约三分之一的人有高风险糖尿病但无符合入选标准的动脉粥样硬化。中位 LDL-C 约为 122 mg/dL，安慰剂组 5 年死亡率接近 10%。他们的风险已经存在；只是尚未累积至心肌梗死或中风。
这种顺序在生物学上是倒退的。动脉粥样硬化反映了随时间推移对含 apoB 颗粒的累积动脉暴露。
7 降低 LDL-C 改变了这种暴露的程度和持续时间。等待缺血性事件发生后再强化治疗，意味着接受了数年的额外斑块负荷，并且只有在不可逆的心肌损伤、神经损伤或功能丧失发生后才进行治疗。母 VESALIUS-CV 结果显示，早期使用依洛尤单抗可以预防首次主要心血管事件。死亡率分析使等待的后果更加强调。预防该事件也可能保留患者生存后续情况的能力。
特定原因分析很有趣，但不应过度解读。心血管、非心血管和原因不明死亡在方向上都倾向于依洛尤单抗，但非心血管死亡率未达到传统显著性，且仲裁的猝死在两组间相同。大部分随访期与 COVID-19 大流行重叠。排除肯定或可能与 COVID-19 相关的死亡并未减弱全因估计值，尽管该敏感性分析仍为名义值。
或许最令人深思的观察是从非致命性心血管事件到后期非心血管死亡的轨迹。非致命性心肌梗死可能引发心力衰竭、肾损伤、反复住院、去适应化和虚弱。这些后果可能使患者更难从肺炎、恶性肿瘤或其他后续疾病中存活下来。最终死亡可能被分类为非心血管性，尽管心肌梗死已经开始衰退（
图）。中风可以通过吞咽困难、行动不便和误吸造成类似的途径。在一个非预设的、描述性的多状态模型中，随机化后的非致命性心肌梗死、缺血性卒中或血运重建与随后的非心血管死亡率升高相关，观察到的非心血管死亡率差异中有 78% 归因于通过这些前驱事件的途径。
1 该估计不是中介作用的证明，也无法精确划分依洛尤单抗的死亡率效应。其重要性是概念上的。也就是说，预防非致命性事件可能保留韧性，从而预防一场永远不会被标记为心血管性的死亡。
早期治疗仍必须具有选择性。这些结果并不证明每个糖尿病或 LDL-C 轻度升高的患者都应使用依洛尤单抗。它们最直接适用于类似入组患者的患者：显著的动脉粥样硬化风险、无既往心肌梗死或中风史，以及在稳定的降脂方案下 LDL-C 持续升高。生活方式、依从性、最大耐受他汀治疗以及适当的口服联合治疗仍然是基础，正如当代实践指南所建议的那样。
8 因此，关于依洛尤单抗的决定应综合考虑绝对风险、所需的额外 LDL-C 降低、治疗持续时间、负担、可负担性、可及性和患者偏好。
然而，核心信息是难以回避的。我们不应要求发生心肌梗死或中风才能证明一个已经高风险的患者值得强化 LDL-C 降低治疗。也不应过分关注确认性全因死亡率而掩盖治疗预防那些累积成残疾和死亡的事件的能力。在 VESALIUS-CV 中，心血管获益是明确的，但生存获益不是。但是，预设的死亡率信号、其随时间出现的特点，以及其与累积暴露生物学的一致性都指向同一方向。预防应在首次重大事件发生前改变疾病轨迹，而不仅仅是在预防失败后做出更强烈的反应。也许预防最后一次事件的最佳方式是预防第一次。
