《Circulation》：Tocilizumab Is Associated With a Lower Incidence of Major Adverse Cardiovascular Events in Giant Cell Arteritis
编辑推荐：
背景：巨细胞动脉炎（giant cell arteritis, GCA）与心血管风险升高相关，潜在机制可能涉及全身炎症、血管损伤及糖皮质激素暴露。类固醇节省疗法（steroid-sparing therapies）是否对GCA患者心血管结局产生差异影响尚不确定
背景：巨细胞动脉炎（giant cell arteritis, GCA）与心血管风险升高相关，潜在机制可能涉及全身炎症、血管损伤及糖皮质激素暴露。类固醇节省疗法（steroid-sparing therapies）是否对GCA患者心血管结局产生差异影响尚不确定。方法：研究人员利用法国国家健康数据系统（French National Health Data System, SNDS）开展了一项全国性观察性队列研究，采用目标试验模拟（target trial emulation）框架，纳入2012年1月1日至2024年12月31日期间因首发GCA住院并在出院后6个月内启动托珠单抗（tocilizumab）或甲氨蝶呤（methotrexate）的患者。主要结局为首次主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event, MACE），定义为任一冠状动脉事件、缺血性卒中或全因死亡。采用克隆-删失-加权（clone-censor-weight）结合逆概率删失加权（inverse probability of censoring weighting, IPCW）估计治疗效应，计算2年累积发生率、绝对风险差及风险比（hazard ratio, HR）与95%置信区间（CI）。结果：在1997例首发GCA患者（平均年龄73.1±8.3岁；70.4%为女性）中，1095例启动托珠单抗，902例启动甲氨蝶呤。2年时，托珠单抗组MACE累积发生率为6.4%（95% CI, 4.9%–7.9%），甲氨蝶呤组为10.7%（95% CI, 8.4%–12.9%），风险差为?4.3%（95% CI, ?6.6%至?1.7%）。托珠单抗启动与较低MACE风险相关（HR, 0.60 [95% CI, 0.48–0.75]），主要由较少冠状动脉事件（HR, 0.55 [95% CI, 0.37–0.84]）和全因死亡（HR, 0.53 [95% CI, 0.36–0.74]）驱动。采用替代宽限期、糖皮质激素剂量阈值、限定2017–2024年时段及符合方案近似分析等敏感性分析结果一致；阴性对照结局组间无显著差异。结论：在这项全国性GCA目标试验模拟中，相较于甲氨蝶呤，启动托珠单抗与较低MACE风险相关，主要通过减少冠状动脉事件和全因死亡实现。
研究背景与立项依据
巨细胞动脉炎（GCA）是50岁以上成人最常见的系统性血管炎，患者心肌梗死、缺血性卒中及外周动脉疾病风险约为同龄一般人群的1.5至2.5倍，主动脉瘤与夹层风险升高至5倍，且事件高发于诊断后第一年。风险驱动因素包括全身炎症、加速动脉粥样硬化、内皮功能障碍及糖皮质激素长期使用的代谢并发症。糖皮质激素虽为诱导治疗基石，但累积暴露增加心血管风险，故临床常规联用类固醇节省疗法（steroid-sparing therapies）以减少激素用量；其中托珠单抗（抗IL-6受体单克隆抗体）已被随机试验证实降低复发与激素暴露，甲氨蝶呤证据有限且异质，而新型JAK抑制剂（如upadacitinib）虽有效却因tofacitinib的心血管安全信号受关注。不同免疫调节策略是否差异影响GCA心血管结局此前未明，本研究由此利用法国全国行政数据开展目标试验模拟，比较托珠单抗与甲氨蝶呤启动者的MACE风险。论文发表于《Circulation》。
主要技术方法
研究人员基于法国国家健康数据系统（SNDS，覆盖约99%法国人口）提取2010–2024年因ICD-10编码M31.5/M31.6首发GCA住院的≥50岁患者，经2年回看确认首发、排除>90岁、住院>30天、非居家出院、既往暴露托珠单抗/甲氨蝶呤及基线可疑大血管病变者，最终纳入出院6个月内启动托珠单抗（1095例）或甲氨蝶呤（902例）的1997例新使用者。采用目标试验模拟框架，以出院日为时间零点，建克隆-删失-加权（clone-censor-weight）队列，宽限期6个月内交叉用药者人工删失，用逆概率删失加权（IPCW）校正，以10天分箱池化logistic回归估权并截断1–99百分位；主要结局为MACE复合（冠脉事件/缺血性卒中/全因死亡），次结局含各组分、主动脉事件、大血管复发，用IPCW加权Kaplan–Meier与Cox模型估2年累积发生率、风险差及HR，bootstrap（1000次）算95% CI；并行30/90/180天宽限、激素阈值、2017年后亚组、符合方案近似、竞争风险Fine–Gray、阴性对照（结肠镜/白内障手术）等敏感性分析。
研究结果
主要不良心血管事件（MACE）：2年累积发生率托珠单抗组6.4%（95% CI, 4.9%–7.9%）低于甲氨蝶呤组10.7%（95% CI, 8.4%–12.9%），绝对风险差?4.3%（95% CI, ?6.6%至?1.7%），IPCW-Cox显示HR 0.60（95% CI, 0.48–0.75），即托珠单抗启动者MACE风险降约40%。
次要结局：冠脉事件2年发生率1.9% vs 3.7%（HR 0.55 [0.37–0.84]）；全因死亡2.5% vs 4.7%（HR 0.53 [0.36–0.74]）；缺血性卒中2.5% vs 3.0%（HR 0.84 [0.63–1.24]，无统计学差异）；主动脉事件极低且组间不显著（HR 2.69 [0.87–10.78]）；大血管复发5.1% vs 5.2%（HR 1.04 [0.80–1.40]）。亚组分析（年龄、性别、糖尿病/高血压/血脂异常/吸烟、既往心血管病、ACEI/阿司匹林/他汀使用、Charlson指数）疗效一致，仅吸烟状态存在交互（Pinteraction=0.01）。敏感性分析各场景结论稳健，阴性对照无差异，竞争风险与严宽冠脉定义均支持主结果。
讨论与结论翻译
讨论指出，IL-6信号促内皮功能障碍、斑块炎症与促栓通路，托珠单抗阻断IL-6受体可能衰减炎症驱动动脉粥样硬化，与CANTOS试验中IL-1β抑制、colchicine心血管获益及CIRT试验甲氨蝶呤未降IL-6/CRP水平相呼应；GCA卒中多发生于活动期早期且偏炎性闭塞而非慢性斑块，故出院后启动治疗对卒中改益有限，主动脉事件率低致检验效能不足。观察性设计虽用目标试验模拟与IPCW平衡基线，仍不能排除未测严重程度与处方偏好混杂，但多宽限、限2017后、符合方案近似一致，阴性对照安静，支持因果指向。
结论（译）：在一项针对首发GCA住院患者的全国性目标试验模拟中，相较于甲氨蝶呤，启动托珠单抗与较低的主要不良心血管事件风险相关，主要由较少冠状动脉事件与全因死亡驱动，而缺血性卒中与主动脉事件风险相近。这些发现凸显在GCA选择类固醇节省疗法时考量心血管风险之重要，并为进一步研究抗IL-6策略用于炎症驱动动脉粥样硬化疾病提供依据。
