找到放松的时间：非梗阻性肥厚型心肌病中Aficamten的舒张期特征

《Circulation》：Finding Time to Relax: The Diastolic Signature of Aficamten in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

　　

1985年，在这份期刊的页面上，Criley和Siegal¹提出了一个引人深思的问题：阻塞的概念是否限制了我们对肥厚型心肌病（HCM）的理解？四十年后，针对左心室（LV）流出道阻塞的药物治疗和介入治疗的进步显著改善了患者的健康状况和功能结局。然而，这一进展又将我们带回了Criley和Siegal最初提出的挑战¹：当不存在阻塞时，究竟是什么驱动了HCM的临床表现呢？

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在非阻塞性HCM中，运动耐受性和心力衰竭症状被归因于过度收缩、能量代谢改变、微血管缺血以及自主神经功能障碍之间的复杂相互作用，这些因素导致了心肌纤维化、舒张功能障碍、左心房肌病和肺动脉高压。传统的对症治疗方法，如β阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，据推测是通过降低心率、改善舒张功能、减少左心室充盈压和心肌氧需求来发挥作用的；然而，几乎没有直接证据表明这些方法对这类患者有益²。心肌肌球蛋白抑制剂的发展为我们提供了严格检验是否可以通过减轻肌节过度收缩来纠正这些病理变化的机会。事实上，具有里程碑意义的ACACIA-HCM试验表明，第二代心肌肌球蛋白抑制剂aficamten在治疗36周后，能够显著改善非阻塞性HCM患者的最大运动表现（通过峰值氧气消耗量衡量）和健康状况（通过堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分衡量）³。Hegde等人在本期《Circulation》杂志上发表的ACACIA-HCM亚组分析⁴试图阐明这些益处的机制。

ACACIA-HCM试验将全球180个地点的517名有症状的非阻塞性HCM患者随机分为两组，分别接受aficamten治疗和安慰剂治疗，最长疗程为72周。基线时，患者表现出一种生理上熟悉但具有风险的特征：左心室射血分数介于正常到过度活跃之间、左心室容积较小、左心室整体纵向应变降低、间隔部及侧壁的e′ velocity减慢、间隔部E/e′比值升高、左心房容积轻度扩大以及三尖瓣反流速度处于高正常范围。治疗36周后，aficamten组患者的左心室射血分数、左心室整体周向应变、每搏输出量、左心室最大壁厚、右心室收缩功能以及三尖瓣反流峰值速度均出现统计学上的显著但幅度较小的下降；同时左心室容积、侧壁e′ velocity和间隔部e′ velocity显著增加，这些变化在治疗结束（中位数49周，四分位数范围43-61周）时仍保持不变。治疗结束后经过4周的洗脱期，几乎所有超声心动图指标均恢复到接近基线水平。

或许这项亚组分析中最有启发性的发现不是单个多普勒参数的变化幅度，而是其变化的时间特征。在药物调整的最初8周内，收缩功能和组织多普勒速度出现了变化，并且在洗脱阶段之前相对稳定。这种药效学模式表明，非阻塞性HCM中的松弛功能障碍可能是肌节功能改变的一种动态可调节的表现，而非已建立的不良重构的不可改变的结果。由于药物剂量和暴露时间同时增加且剂量分配并非随机化，这种模式更适合作为肌节靶点被激活的证据，而非剂量-反应关系的确凿证明。此外，组织多普勒速度的早期改善与间隔部E/e′的变化并不同步。左心房容积指数（LAV）几乎没有绝对意义上的逆重构，但在aficamten治疗下趋于稳定，而安慰剂组则持续增加。这种舒张期参数之间的明显不一致性具有重要意义，不应简单地视为矛盾。e′反映了心肌的主动松弛和弹性回弹；E/e′结合了松弛情况与经二尖瓣血流和血流动力负荷；LAV则代表了累积充盈压力的长期指标。E和e′ velocity的早期同步增加可能解释了尽管NT-proBNP（N末端pro-B型利钠肽）迅速下降，但E/e′并未显著改善的原因。因此，e′的快速变化、中等的E/e′变化以及缓慢变化的LAV指数可能反映了在尝试调整心肌松弛、充盈压力和心房重构过程中的时间过程。

收缩参数的下降与功能能力的改善之间存在矛盾，这一点值得探讨。aficamten虽然降低了双心室收缩功能、每搏输出量和静息心输出量，却提高了峰值氧气消耗量和健康状况以及NT-proBNP水平。这引发了这样一个问题：减少过度的肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥激活是否能够促进更有利的心肌松弛和症状改善，即使传统指标显示的静息收缩性能有所下降。然而，临床上显著的低收缩风险值得注意，因为在试验中，有10%的aficamten治疗患者左心室射血分数降至<50%。理想的治疗窗口可能是指在可容忍的收缩功能下降的情况下，获得更有利的收缩-舒张平衡。

作者还进行了一项分析，探讨了临床益处的标志物与选定的超声心动图参数之间的关联。峰值氧气消耗量的改善与间隔部e′ velocity的增加相关；堪萨斯城心肌病问卷-临床总结评分的改善与间隔部E/e′比值的降低相关；NT-proBNP的下降与多个参数的变化相关。这些一致的变化支持了生物学上的解释，但它们并不能证明舒张功能的改善是aficamten临床益处的直接原因，因为这些分析是事后的、探索性的，涵盖了多种超声心动图变量和多个时间点，并且没有进行多重比较的调整。在这一早期阶段，舒张期超声心动图可能最有助于揭示机制，而不是作为个体患者在接受心肌肌球蛋白抑制剂治疗后的实际感受或功能的可靠指标。

治疗结束时的观察结果也需要专门解读。临床疗效在治疗后第36周进行评估，而实际的治疗持续时间各不相同，36周后的超声心动图随访也不完整。因此，治疗后期间隔部E/e′和LAV指数的显著差异提示了一个有趣的假设：即充盈压力和结构重构的改善滞后于心肌松弛的变化，但这些观察结果不应被解释为aficamten的时间依赖性重构效应。

一个重要的细节是，本研究中测量的生理指标是在静息状态下获得的，而非阻塞性HCM患者的症状主要在运动状态下表现⁵。由于没有进行运动超声心动图检查，因此无法直接评估aficamten是否改善了运动时的充盈压力、肺动脉压力、每搏输出量或舒张功能。研究发现，尽管静息心输出量下降，但运动时的最大运动能力却提高了，这为未来的研究指明了方向：运动超声心动图和侵入性运动血动力学研究仍有待深入。药物停用后多个指标几乎恢复到基线水平，这提醒我们不应将短期的超声心动图改善与疾病的持久性改变等同起来。最后，尽管多个参数的统计变化具有显著性，但幅度较为温和。正如作者所指出的，对于非阻塞性HCM患者而言，这些变化的临床意义尚不明确。来自ACACIA-HCM项目的更多数据，包括心脏磁共振成像的结果，将有助于阐明心脏结构和功能的改变。