阿菲卡姆腾（Aficamten）对有症状非梗阻性肥厚型心肌病（nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy, nHCM）患者心脏结构与功能的影响

《Circulation》：Effect of Aficamten on Cardiac Structure and Function in Patients with Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy

　　

背景：在3期随机安慰剂对照ACACIA-HCM试验（Assessment Comparing Aficamten to Placebo on Cardiac Endpoints in Adults with Non-Obstructive HCM；NCT06081894）中，阿菲卡姆腾显著改善了有症状非梗阻性肥厚型心肌病患者的功能容量与患者报告健康状态。系列超声心动图检查可为这一预设探索性分析中阿菲卡姆腾治疗作用机制提供见解。方法：有症状非梗阻性肥厚型心肌病患者按1:1随机接受阿菲卡姆腾（5–20 mg，依据左心室（left ventricular, LV）射血分数（ejection fraction, EF）滴定）或安慰剂，最长72周（治疗结束）。采用基线值、腔内梗阻及基线心房颤动校正的线性回归模型评估36周（主要终点时间）及治疗结束时阿菲卡姆腾对超声心动图指标的影响。结果：517例受试者（年龄55±16岁，54%女性，75%白人，13%亚裔）平均基线LVEF为68±4%，舒张功能指标异常。与安慰剂相比，阿菲卡姆腾在36周降低LVEF（?4.6% [?5.5, ?3.6]；P<0.001）并增加LV容积。阿菲卡姆腾改善舒张功能指标，包括36周时侧壁e′与室间隔e′速度（分别为0.9 cm/s [0.6, 1.2]和0.7 cm/s [0.4, 0.9]；均P<0.001）及治疗结束时（分别为0.9 cm/s [0.5, 1.2]和0.9 cm/s [0.6, 1.1]；均P<0.001）和室间隔E/e′（治疗结束时?1.4 [?2.1, ?0.6]；P<0.001）。峰值三尖瓣反流速度在36周改善（?10.4 cm/s [?19.9, ?1.0]；P=0.030）并持续至治疗结束。左心房容积指数（left atrial volume index, LAVI）在36周无显著改善（?1.3 [95% CI, ?2.6, 0.04]；P=0.06），但随治疗延长呈改善趋势（?1.7 [?3.2, ?0.3]；P=0.022）。阿菲卡姆腾随剂量增加在LV结构与功能上较安慰剂有渐进改善，舒张指标在滴定第2周即显现改善。结论：在有症状非梗阻性肥厚型心肌病患者中，阿菲卡姆腾改善了超声心动图所测舒张功能。这些发现提示阿菲卡姆腾的获益超越了既往研究中观察到的LV流出道（outflow tract, OT）梯度降低效应。 注册：URL: https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识：NCT06081894。

研究背景：有症状非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）的症状负担被归因于舒张功能障碍、心肌纤维化、心肌能量代谢受损、微血管缺血及左房心肌病等。针对此类患者尚缺乏经证实可纠正病理生理并改善高发病负担的治疗手段。阿菲卡姆腾（aficamten）作为新一代心脏肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitor），可减少心肌细胞肌节内肌动蛋白-肌球蛋白横桥（actin-myosin cross-bridges），在梗阻性HCM（oHCM）中已显示可改善运动耐量、患者报告健康状态及LV舒张功能、LV流出道（LVOT）梯度、二尖瓣收缩期前向运动（systolic anterior motion, SAM）与二尖瓣反流。在3期随机安慰剂对照ACACIA-HCM试验（NCT06081894）中，阿菲卡姆腾同样改善了nHCM患者的运动耐量、患者报告健康状态、心衰症状及N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。本研究通过对ACACIA-HCM中系列超声心动图的检查，刻画阿菲卡姆腾对nHCM心脏结构与功能的治疗效应。论文发表于《Circulation》。

主要关键技术方法：研究人员依托ACACIA-HCM试验，纳入2023年8月至2025年3月全球160个中心517例有症状nHCM患者，按1:1随机至阿菲卡姆腾（5–20 mg，依据LVEF于前6周滴定）或安慰剂组，治疗最长72周含4周洗脱。超声心动图由认证医师按预设方案在操作者与解读医师均盲态下完成，核心实验室（Brigham and Women’s Hospital Cardiovascular Imaging Core Laboratory）依美国超声心动图学会指南用US2.ai分析；LV整体纵向与环向应变用TOMTEC斑点追踪。统计采用校正基线值、治疗组、腔内梗阻及基线房颤的线性回归（LAVI用ANCOVA与多重填补），并做滴定期、洗脱期、敏感性及临床结局关联分析，软件为STATA 18.0。

研究结果：

基线超声表现：平均LVEF 68±4%，最大室壁厚度2.3±0.5 cm，LV舒张末容积指数偏低（35.0±7.1 mL/m²），LAVI轻度升高（38.3±14.1 mL/m²）；室间隔e′降低（5.1±1.7 cm/s），室间隔E/e′升高（15.4±7.1），侧壁e′正常低值；峰值三尖瓣反流速度正常高值（257.1±38.7 cm/s），右室（right ventricular, RV）尺寸与功能正常。

阿菲卡姆腾对超声指标的治疗效应：36周时较安慰剂降低LVEF（?4.6% [?5.5, ?3.6]；P<0.001）与LV整体环向应变，增加LV舒张末/收缩末容积指数（分别+4.1与+3.2 mL/m²；P<0.001）及LV径线，降低最大室壁厚度（?0.13 cm；P<0.001）；多普勒每搏输出量与心输出量下降，静息心率轻度上升。舒张功能上，侧壁与室间隔e′在36周及EoT均显著升高（均P<0.001）；室间隔E/e′在EoT显著改善（?1.4 [?2.1, ?0.6]；P<0.001）；峰值E速度36周升高（P=0.001）。LAVI在36周未显著改善（P=0.06），EoT呈改善趋势（?1.7 mL/m²；P=0.022），阿菲卡姆腾组左房大小稳定而安慰剂组增大。峰值三尖瓣反流速度在36周（?10.4 cm/s；P=0.030）与EoT（?13.5 cm/s；P=0.002）均更低。RV舒张面积轻度增大，RV s′速度与三尖瓣环平面收缩位移（TAPSE）轻度降低。

结局指标与超声变化的关系：阿菲卡姆腾组36周时KCCQ-CSS（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score）改善3分、峰值摄氧量（pVO₂）改善0.67 mL·kg^?1·min^?1、NT-proBNP降43%。阿菲卡姆腾组内KCCQ-CSS每改善5分伴随室间隔E/e′降0.2、最大室壁厚度减小；pVO₂每增1单位伴室间隔e′增0.08 cm/s；NT-proBNP每降50%伴LAVI降1.1 mL/m²、侧壁e′增0.3 cm/s、室间隔e′增0.4 cm/s、室间隔E/e′降1.0。安慰剂组无此一致关联。

滴定与洗脱：随2、4、6周剂量递增，LV舒张指标（e′、E速度、容积）渐进改善；4周洗脱后效应衰减近基线。

敏感性分析：48周与60周可用数据效应量相似；基线房颤与否不影响舒张指标治疗效应；对数转换一致；研究者报告腔内梗阻无显著交互（仅47例）；核心实验室与站点LVEF评估一致。

讨论总结：研究人员指出，nHCM中异常舒张功能常早期出现并预示不良预后。阿菲卡姆腾通过减弱过度肌动蛋白-肌球蛋白横桥、促进横桥解离及降低能耗，改善心肌松弛与早期充盈，表现为e′与E速度早期并行上升、随疗程E速度回落使室间隔E/e′后续改善，LAVI趋于稳定，峰值三尖瓣反流速度下降或缓解远期肺动脉高压风险。舒张改善与pVO₂、KCCQ-CSS及NT-proBNP改善相关联，但NT-proBNP反映壁应力变化更快，超声多普勒指标整合松弛与充盈压受负荷影响。与oHCM相比，nHCM无LVOT梗阻介导的额外获益，舒张改善幅度更缓，但与ODYSSEY-HCM中马伐卡姆腾（mavacamten）结果方向一致且本试验伴临床终点改善。阿菲卡姆腾轻度降低LVEF（仍正常）与环向应变、增加双室腔径，为靶向起效的可逆表现，LVEF<50%发生率10.5%但中断治疗仅2.7%。研究局限含EoT可能沿用36周后最近值、探索性未校正多重比较、仅静息超声、三尖瓣多普勒缺失较多。

结论翻译：在有症状非梗阻性肥厚型心肌病患者中，阿菲卡姆腾改善了多项LV舒张功能的超声心动图指标。这些发现将心脏肌球蛋白抑制的潜在治疗效应从既往研究所观到的降低LV流出道梗阻，扩展至对非梗阻性肥厚型心肌病患者舒张功能的有利作用。