维生素K2与D3补充治疗重度冠状动脉钙化患者：DANCODE试验

《Circulation》：Vitamin K2 and D3 Supplementation in Patients With Severe Coronary Artery Calcification: The DANCODE Trial

　　

背景：冠状动脉钙化（CAC）进展是心血管事件的强预测因子。研究人员探究了维生素K2联合维生素D3补充能否减少重度冠状动脉钙化患者的CAC进展。方法：在这项多中心、双盲、安慰剂对照随机试验中，400例CAC评分≥400 Agatston单位（AU）的受试者被随机分配至维生素K2（720 μg/d）加维生素D3（25 μg/d）组或安慰剂组，干预24个月。受试者于2023年2月至2024年2月入组。在基线、12个月和24个月行非增强心脏计算机断层扫描（CT）。主要终点是24个月时CAC评分变化。按性别和基线CAC亚组（400–999与≥1000 AU）进行亚组分析。在基线及24个月接受冠状动脉CT血管造影（CCTA）且CAC评分<1000 AU的子集中对斑块成分变化进行评估。结果：共纳入398例受试者（30%为女性；中位年龄71岁）。中位基线CAC为903 AU，44%受试者CAC≥1000 AU。在意向性治疗分析中，维生素K2和D3组CAC平均增加196 AU（95% CI，178–214），安慰剂组增加248 AU（95% CI，225–271 AU），组间差异为?52 AU（95% CI，?79至?24）。治疗效应在性别和基线CAC亚组中一致。在143例接受CCTA的受试者中，总斑块体积增加相似，非钙化斑块体积无组间差异；干预组钙化斑块体积进展减缓（组间差异?8 mm3，95% CI，?13至?2）。结论：在重度CAC患者中，补充维生素K2和D3可减轻24个月内CAC进展。钙化进展的减少未伴随非钙化斑块体积增加。

研究背景与立项依据

冠状动脉粥样硬化仍是心血管发病与死亡的首要原因。冠状动脉钙化（CAC）是冠脉粥样负荷的可靠影像标志与未来冠脉事件的强预测因子，CAC进展亦与后续冠心病事件相关，但血管钙化本身是否可被干预长期未明。基质Gla蛋白（MGP，matrix Gla protein）是血管矿化的强效抑制物，去磷酸化未羧化MGP（dp-ucMGP）升高提示维生素K依赖活化受损、心血管风险增加；维生素K为MGP活化所必需，维生素D可上调其表达，构成K₂+D₃联合干预的生物学说基础。既往AVADEC冠脉亚组与VitaK-CAC试验提示维生素K制剂可能减缓CAC进展，但缺乏在重度CAC人群中严格验证的证据。为此，研究人员开展DANCODE（Danish Coronary Decalcification）多中心随机双盲安慰剂对照试验，假设K₂+D₃可减缓重度CAC患者钙化进展，论文发表于《Circulation》。

主要技术方法概括

研究为研究者发起的多中心随机双盲安慰剂对照试验，在丹麦3家医院开展，样本队列来源于Western Denmark Heart Registry中近3年因疑似冠心病行心脏CT、基线CAC≥400 AU的成人，排除血运重建、血栓史、钙磷代谢病及抗凝禁忌等。398例按1:1随机至维生素K₂（720 μg/d，menaquinone-7）＋维生素D₃（25 μg/d）或安慰剂，干预期24个月。基线、12个月、24个月行非增强心电门控心脏CT以Agatston法量化CAC；基线及24个月行对比增强CCTA评估斑块（AutoPlaque深度学习软件），仅纳入CAC<1000 AU且图像可接受者做斑块体积分析。生化上检测血浆dp-ucMGP与25-羟维生素D作为暴露证据。统计采用混合效应线性模型按意向性治疗分析，并做对数转换、基线校正及按性别/基线CAC分层的交互检验。

研究结果

参与者：784名受邀者中398例入组（K₂+D₃组200例，安慰剂198例），中位年龄71岁，30.2%女性，中位基线CAC 903 AU（IQR 628–1442），44%≥1000 AU，86.7%使用他汀。组间基线均衡。

总体CAC进展：24个月时K₂+D₃组CAC均增196 AU（95% CI 178–214），安慰剂组248 AU（225–271），组间差?52 AU（95% CI ?79至?24，P<0.001），相对进展降低约21%。

次级结局：按性别（女?61 AU，男?47 AU，交互P=0.63）与基线CAC层（400–999 AU亚组?39 AU；≥1000 AU亚组?70 AU，交互P=0.31）效应一致。CCTA子集（n=143，基线CAC<1000 AU）中总斑块体积（P=0.34）与非钙化斑块体积（P=0.85）组间无差异；钙化斑块体积进展干预组显著低（差?7.81 mm³，95% CI ?13.47至?2.15，P=0.007）。生化上干预组dp-ucMGP由558降至383 pmol/L，25(OH)D由65升至90 nmol/L，安慰剂基本不变。

敏感性与安全：对数CAC、校正基线CAC或他汀后结果稳健。24个月内心血管事件少（干预组1.0% vs 安慰剂1.5%），不良事件、出血、静脉血栓、肿瘤或实验室安全指标无临床相关差异。

讨论部分总结

研究人员指出，重度CAC人群中K₂+D₃显著减缓24个月CAC进展，伴dp-ucMGP显著抑制证实靶点参与血管矿化调控，且未引起非钙化斑块替代性增加，安全性良好。结果延续AVADEC与VitaK-CAC方向，并将证据扩展至重度和含女性人群。但CAC仅为预后影像标志物而非验证 surrogate，他汀亦可致CAC上升却降事件，故钙化减缓不能直接推及临床获益；本研究未以临床事件为主要终点、随访仅24个月、斑块分析限于CAC<1000 AU子集、依从性靠报告与生化间接评估，均限制结论外推。需更大规模更长随访以临床终点验证。

结论部分翻译

在重度CAC男女性患者中，补充维生素K₂与维生素D₃可减轻24个月内CAC进展。钙化进展的减轻伴随循环dp-ucMGP浓度显著抑制，且未与非钙化斑块负荷增加相关。这些发现支持人类CAC通路可被修饰的假说，并值得进一步试验以确定修饰该通路是否带来临床获益。