胆钙化醇与甲萘醌补充：预防冠状动脉钙化进展是否意味着心脏获益？

《Circulation》：Cholecalciferol and Menaquinone Supplementation: Does Prevention of Coronary Artery Calcium Progression Mean Heart Benefit?

　　

冠状动脉钙化（CAC）评分，以阿加斯顿单位（AU）测量，可量化亚临床冠状动脉粥样硬化，并细化对看似健康成年人新发心血管疾病的风险评估，现已在当代指南中占据重要地位，用于指导动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防中的血脂目标。¹ 由于 CAC 可预测未来 ASCVD 事件，临床医生可能倾向于连续测量 CAC，以评估降脂治疗、高血压控制和糖尿病管理等干预措施是否能使 CAC 保持在稳定水平。然而，目前支持这种做法的证据非常有限。尽管队列研究的证据支持 CAC 进展与 ASCVD 事件风险增加之间存在关联，² 但针对 CAC 进展的干预措施是否能具体改善临床心血管结局尚不清楚。矛盾的是，对于几种已证实具有心血管益处的干预措施，情况恰恰相反；例如，他汀类药物³在减少新发心血管疾病的同时会增加 CAC。要使替代终点能够取代临床终点，该替代终点的治疗效应必须能够反映治疗对结局的效应。迄今为止，CAC 变化尚未经证实是临床 ASCVD 事件效应的替代终点。

在开展大型临床试验以评估干预措施在减少新发 ASCVD 事件方面的疗效之前，先评估该干预措施是否减少了 CAC 进展是否有信息价值？取决于假设的作用机制，它可能提供有用信息以支持或削弱未来的研究。长期假设补充胆钙化醇可通过调节血管内钙化来降低 ASCVD 风险，但关于胆钙化醇补充与临床 CVD 事件的随机试验荟萃分析大多为阴性结果。⁴ 然而，尚不清楚添加甲萘醌是否会改变胆钙化醇补充的效果。从机制上讲，胆钙化醇与甲萘醌协同作用，上调 MGP（基质 Gla 蛋白），后者在动物模型中能强力抑制血管矿化。⁵ 此外，在 AVADEC 试验的次要分析中，⁶ 较高的 MGP 水平既 (1) 与胆钙化醇和甲萘醌补充有关，又 (2) 与基线 CAC 极高（>400 AU）的一部分试验参与者中 CAC 进展减少有关。

在本期《Circulation》中，Hasific 等人⁶试图延伸他们在 AVADEC 试验中的先前工作，并评估双胆钙化醇和甲萘醌补充是否减少了基线 CAC 评分极高者的 CAC 进展。DANCODE 试验参与者（n=398）以 1:1 的比例随机分配至每日补充胆钙化醇（25 μg [1000 IU]）加甲萘醌 -7（720 μg）或安慰剂组，并随访长达 2 年。分析按高基线 CAC（400–999 AU）与极高 CAC（≥1000 AU）进行分层。

这些参与者的基线特征与临床医生如今通常遇到的患者有所不同。从传统危险因素的角度来看，试验样本在基线时得到了积极治疗；大多数（89%）肾功能正常或接近正常，平均低密度脂蛋白胆固醇约为 65 mg/dL，这可能是因为 86% 的参与者在入组时正在接受他汀治疗。大多数（65%）也在使用阿司匹林进行一级预防，这在 CAC>100 AU 的患者中是一个合理的考虑因素⁷，但在今天或许不太典型。值得注意的是，安慰剂组和补充剂组中只有约 10% 至 13% 的参与者正在吸烟。此外，根据国家医学院的定义⁸，平均参与者并不缺乏胆钙化醇（血清 25(OH)D 中位数为 26 ng/mL，>20 ng/mL 对应“充足”）。

与安慰剂相比，补充 24 个月后，作者发现研究期末平均 CAC 进展为 196 AU 对 248 AU（平均差异，-52 AU）。虽然交互作用不显著，但在基线 CAC 测量值≥1000 AU 的人群中，效应估计值大于 400 至 999 AU 的人群（-70 AU 对 -38 AU）。

与此发现相关的三个重要注意事项值得强调。首先，DANCODE 测试的是固定组合对抗安慰剂，因此设计无法区分胆钙化醇和甲萘醌的单独贡献或它们潜在的相互作用。需要 2×2 析因分配来估计每个成分的效果以及它们之间的任何相互作用。其次，由于阿加斯顿测量的方差随总钙负荷增加而增加，⁹ 在高负荷下连续测量的可重复性较低，在固定的 400 AU 阈值处进行分层可能导致错误分类。第三，在这种背景观察进展为 200 至 250 AU 的情况下，这种组间差异与高钙负荷下可能存在扫描间变异性相当。简而言之，尚不清楚哪种暴露（或两者）导致了观察到的 CAC 进展差异，考虑到高基线 CAC 负荷，这种差异相对较小。

重要的是，DANCODE 试验的效能不足以检测 ASCVD 事件的差异。事实上，在试验期间新发 ASCVD 几乎不存在，在 2 年的随访中，补充组有 2 例事件，安慰剂组有 3 例。尽管入组的参与者表面上通过 CAC 评分处于新发病高风险，为什么事件率如此之低？一种解释是，危险因素改良的进展，包括他汀治疗、高血压控制、戒烟以及心血管 - 肾脏 - 代谢综合征的管理，可能正在改变 CAC 进展的预后价值。在 2000 年开始入组的 MESA 队列中预测新发疾病的内容，在今天积极管理危险因素的情况下可能信息量较少。

因此，临床医生应将本试验的发现解释为产生假设而非定论。虽然在补充组中 CAC 进展略有减少，但临床意义尚不清楚。尽管早期的队列数据显示了 CAC 进展速率与新发 ASCVD 之间的关联，² 但该关联并不能确立减缓钙化的干预措施将减少 ASCVD 事件。事实上，因为他汀类药物可能通过增加不稳定斑块的钙化来部分缓解 ASCVD 风险，³ 有理由担心减少 CAC 进展速率反而可能增加急性冠脉事件。然而，在一部分 CT 图像质量优异的试验参与者中，令人欣慰的是，干预组中没有同时出现非钙化斑块的增加。需要注意的是，这个子样本很小，不能排除斑块组成上存在临床有意义的差异。

如果胆钙化醇和甲萘醌补充甚至能适度降低新发冠心病的风险，它可能证明是一种在人群水平上安全且具有成本效益的策略。它可能吸引那些对处方药心存顾虑的患者，并且对那些明显缺乏这些营养素的人可能特别有益。虽然未来专注于临床 ASCVD 事件的随机试验数据最终可能支持这种补充，但今天给临床医生的信息应该明确：控制既定的 ASCVD 危险因素，包括血脂、血压、血糖和烟草使用，采用有循证依据的药物治疗和生活方式改变。目前，胆钙化醇和甲萘醌 -7 的补充应仅限于有明确缺乏证据且有明确治疗指征的患者。证明 CAC 进展可以被减缓并不等于证明临床心血管获益，在 CAC 进展被视为治疗目标之前，将需要进行一项针对临床事件具有效能的试验，或至少是一项预先指定斑块组成终点的试验。