结构-功能关系是肥厚型心肌病中心肌肌球蛋白抑制的基础

《Circulation》：Structure-Function Relationship as the Foundation for Cardiac Myosin Inhibition in Hypertrophic Cardiomyopathy

　　```

几十年来，肥厚型心肌病（HCM）中观察到的超动态左心室收缩被认为反映了肌节功能“更强”，并且认为心肌肌球蛋白重链（MYH7）的致病性变异导致了肌球蛋白马达功能的过度活跃。肌节肌球蛋白马达的输出功率等于肌动蛋白滑动的速度乘以肌节中所有肌球蛋白分子产生的收缩力（P=F_ensemble×v）。其中，F_ensemble=F_intrinsic×(t_s/t_c)×N_a，F_intrinsic是单个肌球蛋白头产生的力，t_s/t_c是周期时间（t_c）中肌球蛋白头与肌动蛋白紧密结合的时间比例（t_s），N_a是可与肌动蛋白相互作用的肌球蛋白头数量。对携带HCM突变的纯化人类β-心肌肌球蛋白的研究表明，除了N_a之外，其他因素都不是导致过度收缩的主要原因。¹

人们开始意识到N_a应该是研究的重点，这源于对已知肌球蛋白晶体结构上保守氨基酸序列的观察：肌球蛋白马达结构中的一个平坦且保守的表面——被称为“肌球蛋白平台”（myosin mesa）——富含在突变后会引发HCM的精氨酸残基。² 由于这个表面似乎是另一种蛋白质分子的理想结合位点，该蛋白质可能使肌球蛋白保持非活跃状态，Spudich在2015年提出了一个统一的假设：HCM突变会破坏肌球蛋白的抑制状态，使更多的肌球蛋白头进入循环池，从而独立于肌球蛋白内在运动生物力学的变化而增加N_a的值。² 很快就发现，这种非活跃状态实际上是肌球蛋白的一种折叠构象，称为“相互作用头基序”（interacting heads motif）。^3–5

十年的生化研究验证了这一假设。长尾/短尾ATP酶比率测定法专门用于测量N_a的变化，结果显示，在系统的19个HCM突变中，有18个突变增加了肌球蛋白的活跃状态比例，即使是那些远离相互作用头基序界面的突变也是如此，这表明肌球蛋白的变构作用决定了这种平衡状态。¹ 2023年对人类β-心肌肌球蛋白相互作用头基序的冷冻电镜结构研究表明，肌球蛋白平台上的精氨酸残基通过一个扩散的静电网络与近端尾部和伴侣肌球蛋白头相互作用，为这一生化假设提供了原子层面的证据。^1,6 对人类心脏粗丝的冷冻电镜结构的研究⁷以及将导致HCM的突变定位到该结构上，揭示了通过与其他肌节蛋白质（如肌球蛋白结合蛋白C和原肌球蛋白）相互作用来稳定肌球蛋白非活跃状态所需的 additional 调节机制。^8,9

这些生化发现重新定义了治疗的方向：与其通过隔膜缩小或非特异性负性肌力调节剂来治疗过度收缩的下游后果，不如使用一种能够恢复正常N_a值的药物，从分子层面直接纠正问题。Mavacamten是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首种心肌肌球蛋白抑制剂，它结合在肌球蛋白马达的变构口袋中，减慢了化学机械循环中的肌动蛋白结合步骤，从而稳定了肌球蛋白的非活跃状态。^10–13 Aficamten经过优化以提高药代动力学特性，它结合在另一个不同的变构位点，进一步显著减缓了磷酸盐的释放，进一步稳定了肌球蛋白的弱结合状态并减少了产生收缩力的肌球蛋白头数量（中心图解）。^14,15

Mavacamten和Aficamten均已被批准用于治疗阻塞性HCM。由于肌球蛋白平台/相互作用头基序机制表明，是过度收缩本身而非仅仅是流出道阻塞导致了心室压力升高和症状的出现，因此将肌球蛋白抑制扩展到非阻塞性HCM成为验证这一假设的自然下一步。

建立在这一基础上的研究项目持续发展。Edgewise公司的EDG-7500和Braveheart Bio/Hengrui公司的BHB-1893等下一代肌球蛋白抑制剂正在进入三期临床试验阶段。

从单一蛋白表面上的保守精氨酸残基区域到日益发展的变构肌节治疗药物家族，肌球蛋白平台的故事仍然是心血管医学领域结构与临床应用转化的典范。

在浏览器中打开

中心图解 从实验室到临床：肌球蛋白功能和结构的基础科学如何为肥厚型心肌病（HCM）的精准治疗发展提供了支持。ELC表示必需的轻链；KCCQ表示堪萨斯城心肌病问卷；LV表示左心室；LVOT表示左心室流出道；MyBPC表示肌球蛋白结合蛋白C；nonobs HCM表示非阻塞性肥厚型心肌病；NT-proBNP表示N末端B型利钠肽；NYHA表示纽约心脏病协会功能分类；obs HCM表示阻塞性肥厚型心肌病；RLC表示调节轻链；S1表示亚片段1；S2表示亚片段2。

```