《Frontiers in Immunology》：Dynamic survival prediction using longitudinal AGR in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma
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背景：基于免疫检查点抑制剂（ICI）的诱导治疗序贯根治性放疗已成为不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的一种有前景的治疗策略。然而，许多患者仍出现疾病进展和较差临床结局。尽管纵向循环生物标志物可能提供有价值的预后信息，但其在该治疗场景下的动态预测价
背景：基于免疫检查点抑制剂（ICI）的诱导治疗序贯根治性放疗已成为不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的一种有前景的治疗策略。然而，许多患者仍出现疾病进展和较差临床结局。尽管纵向循环生物标志物可能提供有价值的预后信息，但其在该治疗场景下的动态预测价值仍大都被未探索。材料与方法：研究人员回顾性纳入来自单一医学中心接受PD-1抑制剂基于诱导治疗序贯根治性放疗的不可切除LA-ESCC患者。除基线临床和组织病理学特征外，治疗期间连续收集110项循环生物标志物以刻画纵向变化。开发了一种整合基线预测因子与纵向生物标志物轨迹的贝叶斯联合模型用于动态生存预测。模型区分度和校准度分别采用时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）和Brier评分评估。结果：共纳入376例患者，包括训练队列（n=221）和独立时间验证队列（n=155），产生328,104次纵向生物标志物测量。经多阶段变量选择，潜类别增长分析识别出与生存结局显著相关的白蛋白-球蛋白比值（AGR）不同纵向轨迹。动态AGR值与轨迹在所有候选生物标志物中成为信息量最大的纵向预测因子。训练队列中12、24和36个月AUC分别为0.85（95% CI, 0.82-0.89）、0.92（95% CI, 0.90-0.94）和0.87（95% CI, 0.84-0.91）；验证队列中12和24个月AUC分别为0.80（95% CI, 0.75-0.85）和0.82（95% CI, 0.78-0.86）。结论：通过整合纵向AGR轨迹与基线临床信息，贝叶斯联合模型可实现个体化、实时预后更新，并可能促进不可切除LA-ESCC患者的动态风险分层和风险适应性管理。
研究背景与立项依据
食管鳞状细胞癌（ESCC）在东亚地区疾病负担沉重。对于不可切除局部晚期ESCC（LA-ESCC），根治性放化疗是基础，近期免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案显现前景，但患者间疗效异质性大，单纯基线评估难以早期识别高危者，阻碍风险适应性治疗实施。循环生物标志物可微创、重复监测治疗期全身与肿瘤相关变化，其中白蛋白-球蛋白比值（AGR）综合反映营养状态与系统炎症，已被证实是多种实体瘤接受ICI治疗的预后指标。然而既往模型多基于单次基线测量，无法捕捉标志物随时间演变及其与结局的动态关联。贝叶斯联合模型与潜类别增长分析（LCGA）可将纵向轨迹与生存数据联结，提取序列测量中的预后信息。为此，研究人员在北大肿瘤医院开展回顾性研究，构建并时间验证了一种整合纵向AGR轨迹与基线特征的动态预后框架。
主要技术方法概括
研究人员回顾性纳入2018至2025年北京大学肿瘤医院连续收治的不可切除LA-ESCC患者，按时间划分为训练队列（2018-2022，n=221）与独立时间验证队列（2023-2025，n=155）。终点为进展无生存（PFS）。基线预测因子经LASSO-Cox与AIC逐步筛选；纵向数据以治疗后24个月内每30天区间均值化处理，110项标志物经缺失率过滤、线性混合效应模型选形、单变量贝叶斯联合模型筛选，保留AGR、白蛋白、间接胆红素。采用潜类别增长混合模型识别AGR轨迹分类，最终以R包JMbayes2拟合贝叶斯联合模型（纵向子模型为线性混合效应模型，生存子模型为Cox比例风险模型，通过当前值关联结构α联结），并以时间依赖性AUC与Brier评分在训练队列bootstrap内部验证及验证队列外部评价。
研究结果
基线特征：总体376例，男性占89%，中位年龄62.9岁，T3占57%、N2占50%，M1（仅锁骨上淋巴结）占41%，两队列基线均衡。
基线生存模型：30个候选预测因子经LASSO-Cox及AIC逐步回归保留转移分期、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）入基线多变量Cox模型。
纵向联合模型构建：16项纵向标志物经三步筛选，AGR、白蛋白、间接胆红素进入候选；潜类别分析显示仅AGR呈现两类轨迹——Class 1（38%）稳定，Class 2（62%）治疗后早期明显下降，两类的PFS差异显著（训练与验证队列一致），而白蛋白与间接胆红素无明确分类模式。比较不同纵向组合的信息准则（DIC、WAIC、LPML），仅含AGR的联合模型拟合最优且简洁，定为最终模型。
模型验证与效能：训练队列12、24、36个月时间依赖性AUC为0.85、0.92、0.87，Brier 0.09、0.13、0.12；验证队列12、24个月AUC 0.80、0.82，Brier 0.11、0.15；各时点均优于基线Cox模型。敏感性分析中当前值联结优于斜率联结，累积面积联结最差；PD-L1表达状态不影响模型表现。
讨论浓缩
研究人员指出，静态基线AGR虽已获认可，但本研究首次在不可切除LA-ESCC免疫治疗序贯放化疗场景中证明纵向AGR轨迹的独立预后增量。AGR下降可能由放疗黏膜损伤致摄入不足（白蛋白降）与肿瘤/放疗诱导炎症（球蛋白升）共同驱动，进而削弱抗PD-1疗效并促进放射抵抗，但机制未直接验证。动态框架可随序贯化验更新个体风险，对早期AGR下滑者提示加强营养与支持治疗、加密影像随访，而稳定者按常规随访，且依赖常规化验、易嵌入临床。局限在于单中心中国人群、高缺失标志物被排除、验证队列时段异质性致AUC略降，需多中心前瞻验证。
结论翻译
本研究开发并在时间上验证了动态预测模型，该模型在不可切除局部晚期食管鳞状细胞癌患者接受基于免疫治疗的诱导治疗序贯根治性放化疗时，整合纵向白蛋白-球蛋白比值（AGR）轨迹与基线临床特征。模型提供个体化、动态更新的进展风险估计，并展现出优于基线Cox模型的预测性能。这些发现支持将纵向生物标志物动态变化纳入风险分层的潜在价值，并可能促进更个性化的随访与临床决策。论文发表于《Frontiers in Immunology》。
