《Frontiers in Neurology》：Static and dynamic functional connectivity of the bilateral insula in patients with migraine without aura: a resting-state fMRI study
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摘要
目的：探讨无先兆偏头痛（MwoA）患者双侧岛叶静息态功能连接（rs-FC）及动态功能连接标准差（dFCstd）的变化，并分析其与临床症状的关联。
方法：对45例MwoA患者和45例健康对照（HCs）进行静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。根据
摘要
目的：探讨无先兆偏头痛（MwoA）患者双侧岛叶静息态功能连接（rs-FC）及动态功能连接标准差（dFCstd）的变化，并分析其与临床症状的关联。
方法：对45例MwoA患者和45例健康对照（HCs）进行静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。根据AAL116图谱将左、右侧岛叶定义为种子区。计算每个岛叶种子区与其余115个脑区之间的rs-FC和dFCstd，其中dFCstd定义为滑动窗口内Fisher-z转换连接估计值的标准差。采用校正年龄和性别的广义线性模型评估组间差异，并对多重比较进行错误发现率（FDR）校正。进一步在MwoA组内检验功能连接改变与临床指标之间的关联。
结果：与HCs相比，MwoA患者左侧和右侧岛叶与右侧海马之间的rs-FC均增高。动态连接分析发现，左侧岛叶与同侧尾状核之间dFCstd降低，而左侧岛叶与同侧额上回眶部之间dFCstd增高。所有组间差异均通过FDR校正。探索性相关分析显示，若干改变的连接指标与每月偏头痛发作频率、视觉模拟量表（VAS）评分及抑郁自评量表（SDS）标准分相关。
结论：联合rs-FC与dFCstd分析揭示了MwoA患者涉及岛叶的功能连接改变。这些连接模式可能反映支持疼痛处理、情绪调节和认知控制的神经环路紊乱，为MwoA脑网络功能障碍提供了补充影像学证据。
论文解读：无先兆偏头痛患者双侧岛叶静息态功能连接研究
偏头痛是一种常见的慢性神经系统疾病，以中重度反复发作性头痛为特征，常伴恶心、呕吐、畏光和畏声，且许多患者存在情绪症状或精神共病。2021年全球疾病负担研究显示，全球约11亿人受偏头痛影响，患病率为15.2%，是导致残疾损失生存年的主要原因之一。随着神经影像学发展，偏头痛不再被视为单纯的血管性疾病，而被认为是一种涉及疼痛感知、感觉调节、情感记忆和认知控制等多系统的脑网络疾病。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）可无创表征脑内在活动和脑区间功能耦合。传统静息态功能连接（rs-FC）反映整个扫描期间区域间血氧水平依赖（BOLD）信号的时间相关性，但可能无法捕捉较短时间内连接的波动。动态功能连接（dFC）通过滑动窗口刻画连接的时间变化，其标准差（dFCstd）量化单次扫描内功能连接的时间变异性。岛叶在疼痛感知、内感受处理、情绪体验中起关键作用，并整合感觉、情感、认知和自主神经信息。偏头痛研究中已发现岛叶功能连接异常，但多数研究聚焦于静态连接或发作期变化，发作间期岛叶连接的时间变异性研究不足。因此，研究人员以双侧岛叶为种子区，联合rs-FC和dFCstd，比较无先兆偏头痛（MwoA）患者与健康对照（HCs）的平均连接强度和时间变异性，并探讨其与临床症状的关联。
研究人员从北京中医药大学东直门医院门诊招募45例右利手MwoA患者，同时招募45例年龄、性别分布相似的HCs。MwoA诊断符合国际头痛疾病分类第三版（ICHD-3），入组前72小时无偏头痛发作，近1月内未接受预防治疗。排除每月头痛发作超过10次、使用预防药物或抗抑郁药、妊娠哺乳期、其他类型头痛、药物或酒精滥用、MRI禁忌证者。所有受试者接受临床评估，包括抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表（SAS）、偏头痛特异性生活质量问卷（MSQ）、视觉模拟量表（VAS）及每月发作频率和止痛药使用次数。rs-fMRI在首都医科大学附属北京中医医院采用Siemens 3.0 T Skyra扫描仪采集，使用梯度回波平面成像序列，扫描8分钟共240个时间点。数据预处理采用DPARSF和SPM12，去除前10个时间点，进行时间层校正、头动校正、标准化至蒙特利尔神经科学研究所空间、高斯核平滑、去线性趋势和回归协变量，并应用0.01–0.08 Hz带通滤波。基于AAL116图谱提取116个脑区的平均时间序列，以左右岛叶为种子区，分别计算种子区与其余115个脑区的rs-FC（Pearson相关经Fisher-z转换）和dFCstd（50个TR滑动窗口、步长1 TR，计算窗口内Fisher-z值的标准差）。组间比较采用校正年龄和性别的广义线性模型，并在种子水平对115个连接进行错误发现率（FDR）校正。随后对存在显著组间差异的连接与临床指标进行偏相关分析，并开展多种敏感性分析和探索性分类分析。
研究结果显示，在rs-FC方面，FDR校正后，MwoA患者左侧岛叶与右侧海马（P=0.002，Cohen's d=0.92）以及右侧岛叶与右侧海马（P=0.024，Cohen's d=0.81）的功能连接均显著高于HCs。在dFCstd方面，MwoA患者左侧岛叶与同侧尾状核的dFCstd显著降低（P=0.002，Cohen's d=-0.98），而左侧岛叶与同侧额上回眶部的dFCstd显著增高（P=0.017，Cohen's d=0.73）。未发现右侧岛叶相关的dFCstd差异通过校正。在临床症状相关性分析中，左侧岛叶–右侧海马rs-FC与每月发作频率呈负相关（r=-0.423，P=0.005），与VAS评分呈负相关（r=-0.369，P=0.015）；右侧岛叶–右侧海马rs-FC与VAS评分呈负相关（r=-0.394，P=0.009）；左侧岛叶–左侧尾状核dFCstd与SDS标准分呈正相关（r=0.372，P=0.014）。这些相关性均未通过FDR校正，属于探索性发现。敏感性分析显示，进一步校正SAS和SDS标准分后，四个主要改变连接（左侧岛叶–右侧海马rs-FC、右侧岛叶–右侧海马rs-FC、左侧岛叶–左侧尾状核dFCstd、左侧岛叶–左侧额上回眶部dFCstd）的组间差异仍显著；校正平均帧位移后仍显著；采用更保守的联合FDR校正（460次比较）后仍显著。滑动窗口长度敏感性分析中，左侧岛叶–左侧尾状核dFCstd在30 TR和60 TR窗口下均保持显著，而左侧岛叶–额上回眶部dFCstd方向一致但未在备选窗口下通过校正。探索性分类分析中，基于四个改变连接的逻辑回归和线性支持向量机模型区分MwoA与HCs的曲线下面积（AUC）分别为0.870和0.865，20次重复交叉验证平均AUC分别为0.880±0.008和0.881±0.007，置换检验均优于偶然水平（P<0.001）。基于全部460个候选连接的敏感性分类分析，两种模型AUC分别为0.795和0.818，置换检验P=0.001。
讨论部分指出，MwoA组双侧岛叶与右侧海马的rs-FC增强，可能反映内感受疼痛处理与边缘系统情绪记忆系统之间的耦合增强，与疼痛相关记忆、症状预期和情绪唤起有关。岛叶–尾状核dFCstd降低提示该连接的时间变异性缩小，尾状核参与运动调节、奖赏处理、认知控制和动作选择，慢性偏头痛中已发现涉及尾状核的功能连接异常，这种动态变异性降低可能反映岛叶–纹状体耦合在新状态下的重配置受限。岛叶–额上回眶部dFCstd增高则表明内感受监测与眶额评价或认知调节之间的耦合波动增大，眶额区参与奖赏评价、情绪决策、疼痛预期和认知调节。最近纵向研究显示偏头痛周期中前岛叶与后眶额皮层连接强度在发作前期最强、头痛期下降，支持本研究中岛叶–眶额动态连接异常的生物合理性。rs-FC与dFCstd分别刻画平均连接强度和时间变异性，二者异常连接不重叠，说明它们捕捉了MwoA岛叶中心功能连接的不同维度。敏感性分析一致的结果支持主要影像发现的稳健性。分类分析提示这些连接特征具有初步区分价值，但样本量相对特征空间较小，不能排除过拟合，结果需在更大独立样本中外部验证。研究局限性包括横断面设计无法推断因果关系、ROI水平分析未区分亚区、未记录头痛偏侧性、未系统记录每月偏头痛天数（MMD）和急性止痛药使用天数（AMD）、样本量有限、缺乏多中心独立验证等。
研究结论认为，以双侧岛叶为种子区的rs-fMRI分析发现MwoA患者存在静态和动态功能连接异常，主要表现为双侧岛叶与右侧海马rs-FC增高、左侧岛叶与左侧尾状核dFCstd降低、左侧岛叶与左侧额上回眶部dFCstd增高。这些异常提示MwoA可能涉及以岛叶为中心的、与右侧海马、左侧尾状核和左侧额上回眶部的连接改变。联合rs-FC与dFCstd可提供互补信息，综合刻画平均连接强度和时间变异性，从而更全面地表征MwoA岛叶中心功能连接异常。探索性分类分析提示这些连接特征可能具有初步判别价值，但仍需在更大规模和独立数据集中验证。该研究发表在《Frontiers in Neurology》。
