《Frontiers in Immunology》：Stratifying the risk of anal high-grade squamous intraepithelial lesion among immunosuppressed women with genital HPV
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摘要：引言：携带人乳头瘤病毒(HPV)相关生殖道疾病的免疫抑制女性发生肛管鳞状细胞癌(ASCC)的风险增加，但最佳的风险分层和筛查策略仍未明确。本研究旨在评估肛管高度鳞状上皮内病变/肛管内瘤变(HSIL/AIN)的发生率，确定生殖道HPV相关病变的解剖分布是否
摘要：引言：携带人乳头瘤病毒(HPV)相关生殖道疾病的免疫抑制女性发生肛管鳞状细胞癌(ASCC)的风险增加，但最佳的风险分层和筛查策略仍未明确。本研究旨在评估肛管高度鳞状上皮内病变/肛管内瘤变(HSIL/AIN)的发生率，确定生殖道HPV相关病变的解剖分布是否为风险分层提供临床相关信息，并评估不同筛查策略在这一高危人群中的诊断效能。方法：共纳入100例接受ASCC筛查的免疫抑制女性。所有女性均接受肛管高危型HPV检测、基因分型和液基细胞学检查，并在需要时进行高分辨率肛镜检查。结果：77.0%的女性检出肛管HPV感染，整个队列组织学确诊的HSIL/AIN检出率为33.0%。根据生殖道HPV相关病变的解剖分布不同，女性HSIL/AIN检出率存在差异。患有外阴HSIL的女性，无论是孤立病变(52.6%)还是多区域HSIL(64.3%)的一部分，其检出的HSIL/AIN比例最高，而仅有HPV感染但不伴生殖道HSIL的女性中检出比例较低(22.2%)（p=0.037和p=0.007）。单独肛管HPV检测显示出较高的敏感性(97.0%；95% CI：84.2-99.9)和阴性预测值(95.7%；95% CI：78.1-99.9)，而联合筛查策略虽略微提高敏感性，但降低了特异性并增加了转诊率。讨论：总之，HPV相关生殖道疾病的解剖分布似乎能提供具有临床相关性的风险分层。患有外阴HSIL的女性是ASCC筛查的优先亚群。单独肛管HPV检测显示出较高的敏感性和NPV。这些发现表明，在该人群中，肛管HPV检测可能是一种有用的主要筛查方法。
论文解读：免疫抑制合并生殖道HPV女性肛管高度癌前病变的风险分层研究
一、 研究背景与存在问题
肛管鳞状细胞癌(anal squamous cell carcinoma, ASCC)的发病率在近几十年来持续上升，已成为日益重要的公共卫生问题。其发病机制与宫颈癌高度相似，两者主要由高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus, hrHPV)驱动，且在癌前病变阶段均表现为高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)，形态学特征相似。过去认为ASCC主要影响男男性行为者和HIV感染者，但近年流行病学证据显示，其他群体如接受免疫抑制治疗的实体器官或造血干细胞移植受者、炎症性肠病或其他自身免疫性疾病患者，其ASCC风险也显著增加。此外，患有下生殖道HPV相关癌前或恶性病变的女性，即使无系统性免疫抑制，ASCC风险亦升高。
2022年肛管癌/HSIL结局研究(ANCHOR)试验证实，治疗HSIL/肛管内瘤变(anal intraepithelial neoplasia, AIN)可显著降低HIV感染者进展为ASCC的风险。基于此，2024年国际肛门肿瘤学会(IANS)发布共识指南，推荐对包括45岁及以上HIV感染女性、移植后10年的实体器官移植受者等高风险人群进行ASCC筛查，并支持对中等风险人群进行共同决策。尽管已有研究提示下生殖道HPV相关疾病女性是肛管HPV感染、HSIL/AIN和ASCC的高危人群，但既往研究多将免疫抑制和生殖道HPV相关疾病作为独立危险因素评估，对两者共存时的风险特征缺乏充分证据。目前指南推荐的筛查策略包括肛管HPV检测、肛管细胞学或两者联合检测，但不同高危人群中的最佳策略尚未得到充分验证。主要挑战在于如何平衡HPV检测的高敏感性与有限的特异性，以避免在肛管HPV感染率极高的人群中产生难以承受的高分辨率肛镜检查(high-resolution anoscopy, HRA)转诊率。现有指南将高危人群按单一条件分类，如HIV感染、移植或生殖道HPV相关疾病，但临床上这些危险因素常常重叠，且生殖道HPV相关疾病的解剖分布（即宫颈、阴道、外阴或多区域受累）是否能为ASCC风险分层提供额外信息尚不清楚。
二、 研究目的与主要方法
该研究旨在评估合并生殖道HPV相关疾病的免疫抑制女性中肛管HSIL/AIN的检出率，明确生殖道HSIL的解剖分布是否为肛管疾病风险提供相关信息，以及评估现有筛查测试在这一高危人群中的诊断效能。
研究为单中心横断面研究，在巴塞罗那医院诊所下肛门生殖道疾病单元进行，该中心是女性下生殖道HPV相关疾病的转诊中心。研究纳入了2019年3月至2024年9月期间转诊的100名年龄≥30岁、存在任何原因免疫抑制且合并下生殖道HPV感染和/或HPV相关病变的连续女性。排除标准包括妊娠、既往ASCC史以及近三年内接受过HSIL/AIN治疗。所有纳入女性均接受下生殖道系统评估，包括宫颈HPV检测和液基细胞学检查，并按需进行阴道镜检查。肛管样本采用细胞刷采集，用于HPV检测和液基细胞学。转诊HRA的指征为肛管HPV检测阳性（任何基因型）和/或肛管细胞学结果异常。HRA由经验丰富的妇科医生操作，对可疑区域进行定向活检。病理诊断主要以形态学为基础，并辅以p16和p53免疫组织化学染色进行鉴别。根据生殖道HPV相关HSIL的解剖分布，将患者预先分为四组：HPV感染组、宫颈HSIL组（含阴道HSIL）、外阴HSIL组和多区域HSIL组。免疫抑制状态分为HIV感染女性、移植受者、其他自身免疫性疾病女性三类。统计分析包括单因素和多因素逻辑回归模型评估与HSIL/AIN相关的危险因素，并计算不同筛查策略的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。
三、 研究结果
1. 研究人群和基线特征：共纳入100名免疫抑制女性，包括38名HIV感染女性、25名移植受者和37名其他免疫抑制状况女性。根据生殖道疾病解剖分布分组，45名女性为HPV感染组，22名为宫颈HSIL组，19名为外阴HSIL组，14名为多区域HSIL组。宫颈HPV基因型分布在各组间存在差异，HPV16在多区域HSIL组（64.3%）和宫颈HSIL组（45.5%）中更常见（p=0.001）。宫颈细胞学结果也存在显著差异，多区域HSIL组HSIL细胞学比例最高（64.3%，p<0.001）。
2. 肛管HPV检测和细胞学结果：77.0%的女性肛管HPV检测结果阳性。肛管HPV基因型分布在各组间无显著差异(p=0.063)，但HPV16在外阴HSIL组（52.6%）和多区域HSIL组（57.1%）中倾向于更常见。91名有有效肛管细胞学结果的女性中，57名(62.6%)显示异常结果(ASC-US及以上)。在同时存在宫颈和肛管HPV感染的67名女性中，HPV16基因型一致性为85.2%，HPV18为50.0%，其他高危型HPV为68.4%。
3. 高分辨率肛镜检查和组织学结果：87名女性符合HRA转诊标准，其中81名(93.1%)接受了HRA。组织学确诊的HSIL/AIN在全部队列中的检出率为33.0%。HSIL/AIN的检出率因生殖道疾病解剖分布不同而有显著差异：外阴HSIL组为52.6%，多区域HSIL组为64.3%，而HPV感染组为22.2%（p=0.037和p=0.007）。将外阴受累（孤立或多区域）女性合并分析时，HSIL/AIN检出率为59.4%，显著高于HPV感染组(p=0.001)。在肛管HPV检测结果阳性并接受HRA的女性中，HSIL/AIN检出率随细胞学严重程度而增加，从细胞学阴性的20.0%上升到HSIL细胞学的80.0% (p<0.001)。在肛管HPV检测阴性的23名接受HRA女性中，仅1名(4.3%)检出HSIL/AIN。肛管HPV16阳性的35名女性中有18名(51.4%)确诊HSIL/AIN。
4. 与肛管HSIL/AIN独立相关的因素：多因素逻辑回归分析显示，外阴HSIL(OR 7.0；95% CI 1.3-37.2)和多区域HSIL(OR 8.5；95% CI 1.2-61.0)与肛管HSIL/AIN独立相关。与肛管HPV检测阴性相比，肛管HPV16阳性(OR 35.0；95% CI 3.0-406.4)和HPV其他高危型阳性(OR 42.8；95% CI 3.1-591.5)均显著增加HSIL/AIN风险。肛管HSIL细胞学结果(OR 13.7；95% CI 1.6-116.7)也是独立危险因素。宫颈HPV状况和年龄、吸烟等变量未被纳入最终模型。
5. 不同筛查策略的诊断效能：单独肛管HPV检测显示出高敏感性(97.0%，95% CI 84.2-99.9)和高NPV(95.7%，95% CI 78.1-99.9)，特异性为32.8%(95% CI 21.8-45.4)，转诊率为77.0%。HPV检测或细胞学异常（≥ASC-US）的联合策略达到100%敏感性(95% CI 89.4-100)和NPV，但特异性降至23.9%，转诊率升至87.0%。单独细胞学（≥ASC-US）的敏感性为87.1%，特异性为50.0%，转诊率为57.0%。在肛管HPV阳性女性中，细胞学结果能有效分层风险，HSIL/AIN检出率从细胞学阴性的20.0%增至HSIL细胞学的80.0%。
四、 讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究发现免疫抑制女性中肛管HPV感染和HSIL/AIN负担较高，但生殖道HPV相关疾病的解剖分布是比免疫抑制类型本身更强的风险分层因素。特别是外阴HSIL（孤立或多区域）女性的肛管HSIL/AIN检出率极高。与既往针对免疫正常女性的研究相比，免疫抑制状态下各解剖部位病变的HSIL/AIN风险增幅不同，外阴HSIL风险增加超过15倍，宫颈HSIL风险增加约3倍，提示累积风险应纳入未来筛查算法。
关于筛查策略，肛管HPV检测单独使用具有高敏感性和NPV，支持其作为主要筛查方法的潜力；但高转诊率是主要局限。肛管细胞学在HPV阳性女性中作为分流检测具有临床价值，可帮助优先安排HRA转诊，尤其在HRA资源有限时。
研究优势包括单中心同一诊断算法、系统评估整个下生殖道、标准化肛管筛查方案及病理诊断标准、纳入多种免疫抑制状况以增强普适性。局限性包括：样本量有限可能影响多因素分析效能；横断面设计无法评估病变持续、进展或ASCC风险；存在部分验证偏倚（双阴性女性未行HRA）；具体免疫抑制药物、疗程和CD4计数信息未系统记录，无法评估免疫抑制程度对HSIL/AIN风险的影响。
研究结论：免疫抑制合并生殖道HSIL女性具有相当高的肛管HSIL/AIN风险。生殖道疾病的解剖分布，特别是外阴HSIL的存在，能在免疫抑制女性中提供具有临床意义的风险分层。本队列中，肛管HPV检测显示出高敏感性和NPV，可作为有用的主要筛查方法；肛管细胞学可能在HPV阳性女性中帮助优先安排HRA转诊。这些发现为未来完善基于风险的肛管癌筛查策略和更有效分配HRA资源提供了证据。该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
