《Frontiers in Aging Neuroscience》：Inflammation and neuropsychiatric symptoms in Parkinson's disease: a genetic association
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摘要
背景：已有一些证据表明神经炎症参与帕金森病（PD）及精神疾病的发病过程。目的：探讨IL-1β rs16944基因多态性对PD患者神经精神症状的影响。方法：研究人员对281例连续性PD患者进行了神经病学和神经心理学评估，评估工具包括：统一帕金森病评定量表
摘要
背景：已有一些证据表明神经炎症参与帕金森病（PD）及精神疾病的发病过程。目的：探讨IL-1β rs16944基因多态性对PD患者神经精神症状的影响。方法：研究人员对281例连续性PD患者进行了神经病学和神经心理学评估，评估工具包括：统一帕金森病评定量表（UPDRS）、Schwab和England日常生活活动量表（S&E）、帕金森病冲动-强迫障碍问卷-任意时间简版（QUIP-Anytime）、医院焦虑抑郁量表（HADS）和痴呆评定量表-2（DRS-2）。神经精神量表（NPI）亦由患者照料者/知情者填写。除IL-1β rs16944外，研究人员还对DRD3 rs6280和GRIN2B rs7301328进行了基因分型。数据分析采用非参数组间比较及线性和logistic回归分析。结果：IL-1β rs16944基因型（特别是TT对比CC）与冲动控制及相关行为障碍（ICBDs）和冲动控制障碍（ICDs）的频率增加相关（OR = 3.54, p = 0.004和OR = 3.63, p = 0.006），并与NPI中更多幻觉报告（OR = 3.92, p = 0.014）和更多神经精神症状相关（β = 0.73, p = 0.019）。rs16944 T等位基因与NPI中更多的幻觉报告（OR = 2.31, p = 0.032）和躁动/攻击（OR = 2.02, p = 0.039）相关。结论：研究结果表明，先前与IL-1β表达增加相关的基因多态性可能增加PD患者发生某些神经精神症状的风险。
**帕金森病炎症与神经精神症状的遗传关联研究解读**
**一、研究背景**
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，多发于老年人群，其临床表型包括经典的运动症状（如运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势不稳）以及广泛的非运动症状，其中神经精神症状（如抑郁、焦虑、精神病性症状、淡漠及冲动控制行为）尤为突出。这些神经精神症状在PD病程中的患病率与进展规律尚未被充分阐明，但已有证据表明其与功能残疾、躯体及认知功能衰退、痴呆风险增加以及生活质量下降密切相关。
在非PD人群中，神经炎症在精神疾病（如精神分裂症、双相障碍、重度抑郁障碍及创伤后应激障碍）中的重要作用已有充分证据。近年来，神经炎症亦被逐步认定为PD早期阶段的病理生理学特征之一。研究提示，神经炎症机制不仅参与PD中促进神经元变性的事件级联，还参与PD相关非运动症状的发展。PD患者外周血和脑脊液中的促炎细胞因子（如白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α及C反应蛋白）常见升高，其中部分炎症因子与PD中的抑郁和幻觉呈正相关。
与其他促炎细胞因子类似，IL-1β在精神疾病（如精神分裂症和双相障碍）患者的大脑、血清及脑脊液中均发现升高，在PD患者中亦如此，包括可能的前驱期阶段。IL-1β循环水平与PD更严重的运动症状相关，但尚未有研究报道IL-1β循环水平与PD患者抑郁症状之间存在显著关联。IL-1β是否与PD中其他神经精神症状（如幻觉和冲动控制障碍）相关仍不清楚。rs16944多态性位于IL-1β启动子区域，已知可增加IL-1β表达。部分研究提示rs16944纯合变异基因型（TT基因型）携带者患PD的风险增加，而其他研究未发现显著关联。在非PD人群中，多项遗传学研究将rs16944 TT基因型与精神分裂症和双相障碍的风险增加联系起来。
基于上述背景，本研究的主要目的是在一组PD患者队列中探讨IL-1β rs16944对神经精神症状的影响；次要目标是探讨DRD3 rs6280和GRIN2B rs7301328对神经精神症状的影响。该研究发表在《Frontiers in Aging Neuroscience》。
**二、关键技术方法**
本研究为一项单中心观察性遗传关联研究，研究对象为来自葡萄牙北部地区的281例连续非手术治疗的PD患者（99.6%为高加索裔）。主要技术方法包括：（1）临床评估：由两位运动障碍专科医生采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）第二部分和第三部分、Schwab和England日常生活活动量表（S&E）及帕金森病冲动-强迫障碍问卷-任意时间简版（QUIP-Anytime）评估运动症状、日常生活能力及冲动控制行为；由一名对运动评估结果设盲的神经心理师采用神经精神量表（NPI，由照料者/知情者填写）、医院焦虑抑郁量表（HADS）和痴呆评定量表-2（DRS-2）评估神经精神症状、焦虑抑郁及认知功能。（2）基因分型：采集外周血样本提取基因组DNA，采用TaqMan等位基因判别分析对IL-1β rs16944（?511 C>T）、DRD3 rs6280（25T>C）和GRIN2B rs7301328（366 C>G）三个单核苷酸多态性进行基因分型。（3）统计分析：采用卡方检验、Mann-Whitney检验、Kruskal-Wallis检验及线性和logistic回归分析，并应用Benjamini-Hochberg程序计算错误发现率（FDR）。
**三、研究结果**
**3.1 队列特征**
全部PD患者中除1人外均为高加索人（99.6%）。有照料者/知情者填写NPI的PD患者年龄更大、教育年限更少、病程更长、左旋多巴等效剂量更高、UPDRS-III运动症状更严重、DRS-2认知表现更差，且服用多巴胺激动剂的比例更低。IL-1β rs16944基因型频率在有无照料者/知情者陪伴的患者之间无显著差异（p = 0.261）。
**3.2 冲动控制及相关行为障碍**
ICBDs在63例（22%）PD患者中被记录，其中44例（16%）仅有ICDs。ICBDs和ICDs的频率均与rs16944基因型显著相关，TT基因型患者中ICBDs（44%）和ICDs（34%）频率显著高于CC基因型（分别为18%和13%）和CT基因型（分别为21%和14%）。Logistic回归分析显示，rs16944 TT基因型患者发生ICBDs（OR = 3.54, p = 0.004）和ICDs（OR = 3.63, p = 0.006）的频率显著高于CC基因型，且在纳入人口统计学和临床变量后这些关联仍然显著。携带rs16944野生型C等位基因的患者ICBDs（43.8%对19.7%, p = 0.002）和ICDs（34.4%对13.1%, p = 0.004）更少。
**3.3 照料者/知情者报告的神经精神症状**
NPI总原始评分中位数为10。抑郁/心境恶劣是最常见的神经精神症状（72%），其次是焦虑（50%）、淡漠/漠不关心（46%）。NPI总分（自然对数转换后）随IL-1β rs16944基因型显著变化（CC = 2.2, CT = 2.2, TT = 3.0, p = 0.044），TT基因型与更高的NPI总分显著相关（β = 0.63, p = 0.020）。NPI中幻觉的报告率与rs16944基因型显著相关（CC = 14%, CT = 24%, TT = 38%, p = 0.033），TT基因型患者出现幻觉的几率更高（OR = 3.92, p = 0.014）。在控制临床预测因素后，NPI总分和幻觉与rs16944 TT基因型的关联仍具有统计学显著性。携带rs16944变异T等位基因的患者有更多幻觉（14%对27%, p = 0.030）和躁动/攻击（21%对35%, p = 0.037）；携带GRIN2B rs7301328变异G等位基因的患者有更多抑郁/心境恶劣（64%对78%, p = 0.026）。
**3.4 自我报告的焦虑和抑郁**
在至少接受3年教育的患者中，246例完成了HADS。焦虑（HADS焦虑≥11）的频率为18%，抑郁（HADS抑郁≥11）的频率为21%。DRD3 rs6280基因型与焦虑频率显著相关（TT = 23.5%, TC = 9.8%, CC = 23.1%, p = 0.028），TC基因型患者的焦虑症状显著少于TT基因型（OR = 0.35, p = 0.012）。携带rs6280 C等位基因的患者焦虑症状略少，在控制人口统计学和临床预测因素后该关联仍具有统计学显著性。
**四、讨论与结论**
本研究发现IL-1β rs16944 TT基因型是PD患者发生某些神经精神症状（包括ICBDs和ICDs、总体神经精神症状负担及幻觉）的遗传易感因素，即使在纳入其他显著预测因素（包括OFF和ON药物期的人口统计学和临床变量）后关联仍然显著。这些显著关联仅出现于TT基因型而非CT基因型，提示可能存在隐性效应；然而，阈值效应更为可能，尤其是对于幻觉而言，CT基因型患者的幻觉频率亦趋向高于CC基因型。
先前一项研究未发现rs16944基因型与PD中ICDs和视幻觉之间存在显著关联，但该研究所报告的效应值与本研究95%置信区间重叠，提示总体趋势一致。rs16944 T等位基因通常与较高的IL-1β分泌相关，纯合T等位基因携带者患PD的风险增加。本研究结果将这一证据扩展至PD中特定神经精神症状的发生。
ICDs和视幻觉是PD中多巴胺替代治疗的常见并发症，但也可能源于疾病本身或疾病与治疗的共同作用。本研究中ICDs的患病率（16%）与DOMINION多中心研究（3090例PD患者）报告的14%一致。男性、评估时较年轻、发病年龄较小、病程较长、较高的左旋多巴等效剂量及多巴胺激动剂使用均为ICBDs/ICDs发生的危险因素。
基于照料者/知情者的NPI报告，本研究中21%的PD患者在既往一个月内有幻觉。携带IL-1β rs16944变异等位基因的患者出现躁动/攻击的报告更多，这与IL-1β参与攻击行为的观点一致。非PD研究在动物和人类中一致发现攻击性与脑脊液和血清中循环IL-1β水平呈正相关。
本研究的局限性包括：单中心研究且队列主要为高加索人，限制了结果的普适性；NPI结果来自病情更重、年龄更大的亚组患者；HADS分析排除了教育程度较低和认知损害更严重的患者，可能引入选择偏倚；多重比较增加了I型错误的风险，事后分析显示效应量弱/小且FDR大于5%，因此本研究结果应被视为产生假说的发现，未来需独立验证队列加以确认。研究优势包括：连续招募的医院门诊队列涵盖疾病各阶段患者；运动和非运动症状由不同专科医生同时评估且对遗传结果设盲；所使用的标准筛查问卷是研究和临床实践中广泛使用的工具。
综上所述，研究结果表明IL-1β rs16944 TT基因型赋予PD患者对某些神经精神症状（尤其是ICDs、幻觉和躁动/攻击）的易感性。该基因型此前已被认为与促炎细胞因子IL-1β的高产生相关。然而，本研究未直接测量循环IL-1β水平，也未探讨炎症指标。未来研究应结合促炎细胞因子基因型、循环促炎细胞因子的直接测量、全身炎症和神经炎症的生物标志物以及神经影像学指标，并通过纵向随访进一步阐明炎症、多巴胺失调与PD神经精神表现之间的关系。
