无金属的N-保护氨基酸和羧酸经噻吨酮光催化的脱羧烯丙基化反应

《ChemCatChem》：Metal-Free Decarboxylative Allylation of N-Protected Amino Acids and Carboxylic Acids via Thioxanthone Photocatalysis

　　

为响应高效合成方法日益增长的需求，研究人员在此报道了一种实用且经济的光化学脱羧烯丙基化方案，利用噻吨酮（thioxanthone，THX）作为廉价的有机光催化剂，在蓝光LED照射下进行。这种无金属方法能够将各种羧酸和N-保护氨基酸（N-protected amino acids）——这些丰富且广泛使用的原料——与Morita–Baylis–Hillman（MBH）衍生物直接偶联。该反应在温和条件下进行，并已成功应用于广泛的底物范围，展示了该方法的多功能性以及生产复杂多功能分子的能力。

**基于噻吨酮光催化的无金属脱羧烯丙基化反应——论文解读**

有机合成化学长期以来致力于开发可持续、环境友好的方法，其中碳–碳键的高效构建是核心目标。脱羧策略因使用廉价、丰富的羧酸作为原料，且仅产生CO₂作为副产物而受到广泛关注。然而，传统的脱羧烯丙基化（decarboxylative allylation，DcA）方法，如Minisci型反应或过渡金属催化的交叉偶联，往往需要苛刻的反应条件、昂贵的金属催化剂，且官能团耐受性有限。可见光光氧化还原催化利用单电子转移（single-electron transfer，SET）过程，能在温和条件下将羧酸直接转化为烷基自由基，避免了有毒或昂贵试剂的使用。但许多高效光催化剂，如铱/钌配合物、吖啶盐或氰基芳烃染料，仍存在成本高、合成复杂或环境负担等问题。噻吨酮（thioxanthone，THX）作为一种商业可得、价格低廉且光物理性质优良的有机光催化剂，曾被研究团队证实能在蓝光LED照射下有效促进羧酸的氧化脱羧。本研究旨在利用THX发展一种真正的无金属、条件温和且底物范围广泛的可见光驱动DcA方法，将N-保护氨基酸和羧酸与Morita–Baylis–Hillman（MBH）衍生物偶联，以制备高附加值烯丙基化合物。该研究成果发表于《ChemCatChem》。

研究人员以Boc-L-脯氨酸（1a）与MBH乙酸酯（2a）为模型底物，系统筛选了多种光催化剂、照射波长、溶剂、碱及其他参数。在催化剂筛选中，THX表现出最高效率，以82%的分离产率得到目标产物4，而其他常见光催化剂（如9-芴酮、玫瑰红、曙红Y等）仅给出低转化率；代表性的铱和钌配合物效率也较低，进一步验证了THX在此转化中的优越性。波长研究表明427 nm是最佳照射波长，且连续光照不可或缺；二氯甲烷为最优溶剂，Na₂HPO₄为最优碱，20 mol%催化剂负载量和0.05 M浓度是获得高产率的关键。控制实验确认了光、催化剂和脱氧条件均为必需；加入自由基捕获剂TEMPO后反应完全抑制，表明反应经由自由基中间体。

在底物范围研究中，研究人员首先考察了N-保护氨基酸。Boc、Fmoc和Cbz三种保护基均适用，其中Boc保护底物通常给出更高产率；多种天然氨基酸（如缬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸）以及含侧链官能团的氨基酸（如丝氨酸衍生物、谷氨酸衍生物、天冬氨酸衍生物）都能顺利反应，以中等至良好收率得到烯丙基化产物。非天然氨基酸Fmoc-β-甘氨酸也参与了反应，尽管产率较低（17%），但证明该方法能生成并捕获稳定性较差的β-氨基酸自由基。二肽Boc-L-Pro-Phe-OH的成功转化进一步展示了该方法对复杂分子的适用性。所有产物均为E/Z混合物，且比例接近1:1，这可能源于产物双键在光照下的E/Z异构化；独立光照实验表明该异构化无需THX参与。

随后，研究人员评估了简单羧酸的底物范围。由于THX激发三线态的还原电位（E*_red≈ +1.18 V vs. SCE）可能不足以氧化缺乏自由基稳定基团的简单脂肪族羧酸，此类底物总体产率较低。L-焦谷氨酸、扁桃酸和四氢-2-呋喃甲酸因产生的烷基自由基具有额外稳定性，分别以23%–59%的产率得到产物。2-乙基丁酸给出33%产率，而环己烷羧酸、1-金刚烷甲酸、特戊酸等因氧化电位高或位阻大，仅得到低产率或无法分离的产物。这表明该方法的羧酸适用范围主要受限于自由基稳定性和氧化电位。

在MBH衍生物的扩展中，芳环上带有吸电子取代基（如Cl、Br）的底物因亲电性增强而获得良好产率（55%–65%），而对甲氧基供电子基则使产率下降至50%。联苯和萘基等大位阻芳基导致反应时间延长、产率降低。源自脂肪醛的MBH乙酸酯（庚醛、3-苯丙醛）表现出优异的反应活性和较高的E选择性（E/Z = 80/20和75/25），这可能是因为这些底物在光照下E/Z异构化较慢。噻吩-2-甲醛衍生的MBH乙酸酯也适用（39%产率），将酯基替换为氰基时仍能保持69%的产率。结果表明反应效率受电子效应和位阻效应的共同调控。

关于反应机理，结合TEMPO抑制实验、高分辨质谱（HRMS）检测到关键自由基中间体以及量子产率（Φ = 0.50）的测定，研究人员提出了如下催化循环：碱去质子化羧酸生成羧酸盐，激发态THX通过SET氧化羧酸盐，经脱羧产生烷基自由基（中间体II）；该自由基对MBH衍生物的双键进行加成，生成中间体III；随后THX^•–将电子转移给III，再生催化剂并形成阴离子IV；最后消除乙酸根，得到烯丙基化产物V。该机理与实验观察一致，验证了反应的光催化自由基路径。

总之，本研究开发了一种以噻吨酮为光催化剂、蓝光LED驱动的无金属脱羧烯丙基化方法。该方法条件温和、操作简便，适用于多种N-保护氨基酸、羧酸以及MBH衍生物，以良好至优异的产率获得结构多样的烯丙基化合物。这一策略为传统碳–碳键形成方法提供了温和的可持续替代方案，并为价廉易得的光催化剂在复杂分子合成中的应用开辟了新途径。