产前NO?暴露与心脏发育功能障碍：CD4? T细胞失衡通过胎盘-心脏轴的免疫传递机制导致心脏纤维化

《Journal of Hazardous Materials》：Prenatal NO? Exposure and Cardiac Developmental Dysfunction: CD4? T Cell Imbalance Drives Cardiac Fibrosis through Placenta-Heart Axis Immune Transmission

　　

摘要

流行病学研究表明，母亲接触二氧化氮（NO?）与先天性心脏病（CHD）的风险有关，但其亚型和机制尚不清楚。首先，我们进行了系统综述和荟萃分析，结果证实产前NO?暴露显著增加了主动脉缩窄（COA）的风险（OR = 1.15，95% CI：1.04–1.26）。通过使用产前NO?暴露的小鼠模型，我们发现产前NO?暴露在胚胎第18.5天对胎儿心脏结构和功能产生了不利影响，表现为心室扩张、心肌壁变薄、收缩功能障碍以及主要位于流出道和主要血管根部的纤维化。对胎儿心脏的转录组分析显示T细胞分化途径显著富集，包括Th1、Th2和Th17细胞分化。免疫荧光分析进一步证实了CD4? T细胞亚群的不平衡，特别是Th1/Th2和Th17/Treg比例的降低（这些都是上述纤维化表型的关键介质）。重要的是，胎盘蛋白质组学显示胎儿循环中的免疫反应被激活，并且促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17）上调，破坏了胎儿心脏CD4? T细胞的稳态并引发了纤维化。综上所述，这些发现确定了“母体-胎盘-胎儿心脏免疫调节轴”在NO?引起的CHD中的关键作用，为政策制定者和临床医生提供了一个全面框架，以减轻污染地区的CHD负担。

章节片段

引言

先天性心脏病（CHD）被认为是围产期和婴儿死亡的主要原因之一。[1] CHD的发病率在地理上存在差异，全球估计每10,000例活产中有80-90例。[2] 尽管心脏手术取得了显著进展，提高了患儿的生存率，但幸存者仍面临长期并发症的风险，如心力衰竭和心律失常。重要的是，一些儿童甚至可能出现神经发育问题。

系统综述和荟萃分析

荟萃分析的详细方法，包括搜索策略、研究选择、质量评估和数据提取，以及数据合成和统计方法（暴露分析方法、效应估计选择、异质性评估和出版偏倚评估），详见补充材料（附录S1）。

动物和产前NO?暴露

动物护理和配种的详细方法见补充材料（附录S2）。小鼠的NO?暴露方法如前所述。

系统综述和荟萃分析揭示了产前NO?暴露与CHD风险之间的关联

为了建立产前NO?暴露与后代CHD之间 的流行病学证据，进行了系统综述和荟萃分析。文献筛选过程见图S1。最初搜索发现了1,765篇相关出版物，排除460篇重复记录后，对1,305篇出版物的标题和摘要进行了筛选，其中1,252篇被排除。剩余的53篇文章被获取以进行全文审查和重新评估。

结论

总之，本研究结合了流行病学荟萃分析和产前NO?暴露的小鼠模型，证实产前NO?暴露显著增加了后代主动脉缩窄（COA）的风险。在机制层面，我们发现母体NO?暴露激活了胎盘的免疫反应，导致胎盘组织中促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17）的合成增加。这些细胞因子可能会穿过胎盘进入胎儿体内。

环境影响

产前接触NO?被认为是不良出生结局的一个已知风险因素，但其与特定先天性心脏缺陷的关联仍不明确。本研究证明，环境水平的产前NO?暴露会显著增加主动脉缩窄（COA）的风险。从机制上看，NO?触发胎盘免疫激活，释放促炎细胞因子，这些细胞因子穿过胎盘，破坏胎儿心脏CD4? T细胞的稳态并引发纤维化。

利益声明

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的报告。

机构审查委员会声明

动物研究方案获得了山西大学科学研究委员会（CSRSX）的批准。该方案的批准代码为SXULL2025058，审批日期为2025年3月10日。

CRediT作者贡献声明

王浩：软件支持。秦立尧：软件支持。任凌宇：方法论。牛思灿：方法论、数据管理、概念构建。郭玉琼：研究工作。严伟：写作——审稿与编辑。桑楠：写作——审稿与编辑、资源获取、资金筹集。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号U25A20587、U23A20103）的支持。

牛思灿|郭玉琼|秦立尧|任凌宇|王浩|严伟|桑楠

山西大学环境与资源学院环境与健康研究中心，山西太原030006，中国