《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Modulating the Gut-Microbiota-Brain Axis in Alzheimer's Disease: Therapeutic Potential of Nutritional and Metabolic Factors
背景：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，是老年人痴呆的首要原因，其特征是记忆和认知功能的逐渐衰退。越来越多的证据强调了肠道微生物群与中枢神经系统之间的相互作用，使肠道微生物群成为AD发病机制研究的关键领域。
方法：本综述严格评估了临床前证据和临床试验结果，并辅以机制研究和孟德尔随机化分析，以评估针对AD中肠-微生物群-脑轴的营养干预的治疗潜力。
结果：膳食成分和模式调节肠道微生物群的组成和功能，后者通过化学/代谢、免疫介导和神经通路经肠-微生物群-脑轴影响脑功能。特定营养素、微生物代谢物和膳食模式已被证明对AD病理和认知功能产生保护性或有害性作用。新兴策略，包括精准营养、粪菌移植和下一代基于微生物组的疗法，为AD的预防和治疗提供了新途径。
结论：针对肠-微生物群-脑轴的营养干预代表了AD综合预防和管理的潜在方法。需要进一步的机制和临床研究，以将这些发现转化为有效的治疗策略。
在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）中，肠-微生物群-脑轴的病理参与及营养干预机制
1 引言
随着全球进入深度老龄化社会，AD的患病率日益严峻，预计到2050年将影响全球1.31亿人。AD的发病机制涉及遗传易感性、生活方式和环境因素等多方面。其典型病理特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）异常沉积形成老年斑，以及微管相关蛋白tau过度磷酸化导致神经元内神经原纤维缠结和神经元丢失，并伴有胶质增生。目前尚无完全治愈AD的方法，因此管理潜在风险因素被认为是最有效的预防策略。营养干预在维持脑健康、调节风险因素、延缓疾病进展和改善预后方面发挥重要作用。近年研究揭示，肠道微生物群失调普遍存在于AD相关认知障碍中，通过“肠-微生物群-脑轴”参与AD发病，营养干预、益生菌、粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）及下一代微生物组疗法可能有效减轻AD相关慢性炎症和Aβ水平。
2 方法
研究人员从PubMed和Web of Science检索了建库至2026年2月的相关文献，纳入临床研究、观察性研究和动物模型实验研究，并手动筛查已发表系统综述和荟萃分析的参考文献列表。检索策略涵盖三个主题领域的关键词，包括AD及相关认知衰退、肠道微生物群以及营养干预相关术语。
3 AD中的肠-微生物群-脑轴
人类肠道微生物群主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）组成。认知障碍和脑淀粉样变性患者表现出肠道微生物组组成的改变，提示肠道菌群失调与神经炎症之间存在联系。机制上，肠道菌群失调被认为可破坏肠道屏障，促进细菌产物易位，最终影响脑内Aβ代谢和沉积。
3.1 拟杆菌门
拟杆菌门（Bacteroidota）特别是拟杆菌属（Bacteroides）是革兰氏阴性严格厌氧菌，发酵碳水化合物产生挥发性脂肪酸（volatile fatty acids, VFAs）。已有研究报道AD患者中Bacteroides丰度降低，其代谢物如乙酸盐和丙酸盐可抑制促炎细胞因子释放、维持肠道屏障和血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）完整性并抑制Aβ沉积。拟杆菌门来源的丝氨酸-甘氨酸（S/G）脂质可抑制单核细胞促炎反应。然而，在年龄和AD中常见的胃肠道和BBB通透性增加条件下，Bacteroides来源的脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和蛋白水解肽可损害小胶质细胞介导的先天免疫、吞噬和解毒功能，促进Aβ产生。纵向研究显示Bacteroides丰度随时间增加，且变化可在认知缺陷和淀粉样病理出现前8周被检测到，说明微生物变化方向可能取决于疾病阶段。
3.2 厚壁菌门
厚壁菌门（Firmicutes）许多成员如芽孢杆菌属（Bacillus）和乳杆菌属（Lactobacillus）是公认的益生菌。Firmicutes利用膳食纤维产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs），如乙酸盐、丁酸盐和乳酸盐，通过抗炎、抗氧化和胰岛素增敏机制发挥认知益处。多项队列研究一致报道AD患者中Firmicutes比例降低，Roseburia、Faecalibacterium等属与简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）和蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分正相关。然而，并非所有Firmicutes物种都一致下降，如Ruminococcus gnavus在认知障碍老年人中富集并损害学习记忆，Blautia coccoides和Lactobacillus murinus也与AD病理加重相关，提示同一门内物种特异性效应可能与总体保护趋势相反。
3.3 变形菌门
变形菌门（Proteobacteria）包含多种革兰氏阴性菌，主要通过促炎特性参与神经退行性疾病的发病。多项横断面研究报道AD患者中Proteobacteria丰度升高。动物模型证据支持多种变形菌物种的致病作用，例如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）来源的外膜囊泡（outer membrane vesicles, OMVs）可穿越生物屏障进入脑内，导致胶质激活和Aβ病理加重。人脑组织直接证据显示，大肠杆菌（Escherichia coli）来源的LPS在海马和新皮层富集，与淀粉样斑块内Aβ1–40/42共定位。然而，该门内也存在菌株水平的异质性，益生菌Escherichia coli Nissle 1917通过含外膜蛋白A（outer membrane protein A, OmpA）的OMVs发挥保护作用。
3.4 孟德尔随机化研究
观察性研究因混杂因素、反向因果、方法学异质性、样本量小及人群限制等而难以确定因果关系。孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）利用遗传变异作为工具变量，不易受混杂和反向因果影响。多项MR研究表明特定肠道微生物类群对AD风险具有因果效应，为靶向微生物组的营养干预提供遗传学支持。
3.5 肠-脑信号通路
肠道菌群失调通过多种相互作用的机制连接微生物失衡与神经退行性变。菌群失调可损害肠道屏障完整性，促进微生物产物进入体循环。根据这些信号到达中枢神经系统的途径，肠-脑通讯可分为三个相互连接的轴。
3.5.1 化学/代谢通路
微生物代谢物是肠-脑轴最直接的信号臂。SCFAs、色氨酸衍生物（包括吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）和吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid, ILA））等进入门脉循环，可能直接到达脑或影响外周宿主代谢。肠道微生物群还影响神经递质系统，调节血清素、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和多巴胺的产生。代谢物发挥不同效应，部分支持小胶质细胞稳态、维持BBB完整性和通过芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）抑制神经炎症，而其他如氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide, TMAO）和某些多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs）代谢物则促进氧化应激、tau磷酸化或炎症级联反应。
3.5.2 免疫介导通路
LPS和OMVs等结构成分进入循环后激活外周免疫细胞，触发全身性炎症，可损害BBB完整性，促进炎症介质和免疫细胞进入脑内。在中枢神经系统内，小胶质细胞激活和外周免疫浸润放大神经炎症。某些微生物信号也可抑制炎症反应并维持免疫稳态，表明免疫轴是双向的。
3.5.3 神经通路
迷走神经是肠与脑之间的直接解剖通道。肠黏膜中的迷走神经传入纤维可检测胃肠道的化学和机械信号，并传递至脑干及更高级脑区。下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴整合应激和代谢信号，其失调与AD神经炎症相关。迷走神经还可通过胆碱能反射介导抗炎效应。
3.5.4 整合与串扰
三条信号轴并非孤立运作，而是形成高度整合的网络。屏障破坏放大免疫激活，代谢信号可调节神经兴奋性，神经炎症又可损害肠道和BBB完整性。针对单一轴的干预可能引发其他轴的代偿反应，而同时调节多条通路的策略可能产生协同获益。
4 单一营养素、代谢物与AD
膳食营养素和肠道微生物代谢物是通过肠-脑轴影响AD的两类相互关联又截然不同的因素。本节从三类具有明确神经保护特性的膳食营养素开始，即N-3多不饱和脂肪酸（N-3 polyunsaturated fatty acids, N-3 PUFA）、多酚和维生素，然后讨论氨基酸作为膳食成分和微生物代谢底物的中间类别，最后介绍两类主要的肠道微生物代谢物SCFAs和TMAO。
4.1 N-3多不饱和脂肪酸
N-3 PUFA包括二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid, DPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA），具有抗炎和神经保护特性。AD小鼠模型研究显示，膳食N-3 PUFA干预可调节肠道微生物群组成和炎症。在APP/PS1小鼠中，EPA补充增加了产丁酸盐的Firmicutes，减少了革兰氏阴性Bacteroidetes，并下调海马和视网膜中MHCII
+小胶质细胞。粪菌移植实验证实，将N-3 PUFA喂养供体的肠道微生物群移植到受体大鼠中，可重现认知功能、神经炎症和突触蛋白表达的改善。这些发现表明N-3 PUFA可能通过肠道微生物群调节和神经炎症减轻来影响AD相关病理。
4.2 多酚
多酚是富含酚环的植物来源化合物，具有减少Aβ产生、阻止Aβ聚集和降低寡聚体细胞毒性等作用。由于生物利用度和BBB通透性差，临床转化面临挑战。新兴证据表明多酚可通过调节肠-脑轴发挥神经保护作用。在自然衰老小鼠中，蓝莓-桑葚提取物改善空间记忆，减少海马神经元丢失和脑IL-6及TNF-α，增加IL-10，并改变肠道微生物群。粪菌移植实验进一步支持肠道微生物在多酚效应中的因果作用。
4.3 维生素
流行病学证据将维生素状态不足与认知衰退和AD风险增加联系起来。维生素D、E、A、B族和C均被报道参与AD发病机制。肠道微生物群在维生素代谢中发挥双向作用，肠道细菌可合成某些维生素，而维生素反过来影响微生物组成和功能。维生素A通过其活性代谢物全反式视黄酸（all-trans retinoic acid, ATRA）上调紧密连接蛋白维持肠道上皮完整性。在APP/PS1小鼠中，维生素A缺乏增加肠道通透性、加重Aβ病理并诱导肠道菌群失调，而补充维生素A可减轻这些病理变化。叶酸和维生素B12缺乏与认知障碍风险增加相关。孟德尔随机化中介分析揭示Lachnospiraceae、Defluviitaleaceae和Bifidobacterium分别完全介导了维生素B12、B6和B族复合物与AD风险之间的关系。
4.4 氨基酸及其代谢物
氨基酸是蛋白质的组成部分，也是神经递质、微生物代谢物和能量代谢的前体。一项前瞻性队列研究提示较低的循环必需氨基酸（尤其是支链氨基酸）水平与AD风险降低相关。在AD进展过程中，肠道菌群失调导致苯丙氨酸和异亮氨酸异常升高，促进Th1细胞浸润脑内，导致M1小胶质细胞激活和神经炎症。色氨酸代谢是微生物群-肠-脑通讯的核心通路，主要通过犬尿氨酸通路、血清素通路和吲哚通路代谢。吲哚通路生成的代谢物激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR），其激活在AD中具有情境依赖效应。吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）水平与认知表现正相关，Akkermansia muciniphila给药增加血清IAA和色氨酸水平，激活AhR/NF-κB/NLRP3通路，减少Aβ沉积和神经炎症。其他氨基酸如L-精氨酸、蛋氨酸和异亮氨酸也通过微生物群依赖机制参与AD。
4.5 短链脂肪酸
SCFAs主要包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐和异戊酸盐，由肠道微生物群通过膳食纤维发酵产生。AD患者和风险人群中观察到SCFA产生菌及SCFA谱的改变。丁酸盐可增加海马组蛋白乙酰化水平并恢复记忆功能，戊酸盐、丁酸盐和丙酸盐可破坏毒性可溶性Aβ聚集。丙酸盐和丁酸盐可抑制LPS诱导的人成熟树突状细胞IL-6和IL-12p40表达。SCFAs还通过调节肠道pH、促进黏液分泌、调节肠道通透性、增强肠道免疫屏障功能等间接影响中枢神经系统功能。功能分析揭示较高的Aβ负荷与从合成代谢向发酵途径的转变相关，提示恢复整体微生物功能稳态可能比单纯补充SCFA产生菌更为关键。
4.6 氧化三甲胺
TMAO是肠道微生物群来源的代谢物，由膳食胆碱、甜菜碱和L-肉碱产生，在肝脏中主要由黄素单加氧酶3（flavin monooxygenase 3, FMO3）氧化。多项观察性研究一致报道AD患者TMAO水平升高。机制上，TMAO可能通过抑制mTOR信号通路诱导认知功能障碍和脑老化。直接因果证据显示，Blautia coccoides丰度在AD患者中增加并预测p-Tau181水平，补充该菌通过TMAO-HIF1α信号加剧认知缺陷和tau病理。然而，双向MR研究发现遗传预测的TMAO与AD风险之间无显著因果关联，且另一研究发现TMAO可能增强BBB完整性，表明TMAO在AD中的作用复杂且情境依赖。
5 膳食模式与AD
不健康的膳食模式如西式饮食，通过诱导代谢综合征和肠道菌群失调，驱动肥胖、脂肪组织炎症和全身性炎症，最终导致BBB损伤、神经炎症、毒性淀粉样蛋白积累和认知障碍。高脂饮食引起肠道微生物群组成和多样性改变，且无纤维饮食可诱导认知障碍。健康的膳食模式如地中海饮食（Mediterranean diet, MeDi）、终止高血压膳食疗法（Dietary Approaches to Stop Hypertension, DASH）和地中海-DASH神经退行性延迟干预（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND）饮食与认知评分改善相关。MeDi的神经保护作用与其多酚成分有关，长期MeDi干预可驱动有益的肠道微生物组改变。生酮饮食（ketogenic diet, KD）是另一种潜在策略，可促进Lactobacillus生长和乳酸产生，但效应可能取决于环境因素。间歇性禁食（intermittent fasting, IF）包括隔日禁食（alternate-day fasting, ADF）、限时进食（time-restricted feeding, TRF）和周期性禁食（periodic fasting, PF），可促进益生菌富集、保护肠道屏障完整性、抑制脑Aβ沉积和神经炎症、改善突触结构和认知功能。
6 未来展望与挑战
6.1 用于因果推断的孟德尔随机化
MR研究提供了肠道微生物群对AD因果作用的遗传学证据，但某些类群的因果效应方向仍不一致。未来MR研究应受益于标准化分析流程、多祖先全基因组关联研究（GWAS）数据和更严格的敏感性分析。将MR证据与随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）或动物实验三角验证对于确立因果关系至关重要。近期MR研究直接证明了参与AD机制的特定微生物群-脑结构轴的存在，中介MR分析鉴定了多种血液代谢物、免疫细胞表型、脂质相关介质、维生素相关通路和表观遗传修饰因子作为潜在中介因素。未来研究应重点关注从属水平关联转向菌株水平和通路特异性因果推断、整合多组学数据进行网络中介分析、通过体外和体内实验验证MR鉴定中介因素的功能相关性、将发现转化为精准营养策略，以及探索其他微量元素和膳食成分作为肠-微生物群-AD轴的上游调节因子。
6.2 从膳食模式到精准营养
MeDi、MIND和KD等膳食模式在群体水平发挥神经保护作用，但个体反应差异很大，受遗传因素、肠道微生物组组成和代谢表型影响。ApoE4等位基因是晚发性AD最充分研究的遗传风险因素，ApoE4携带者表现出小胶质细胞功能、星形胶质细胞脂质代谢、BBB完整性和胰岛素敏感性的不同改变。临床前证据显示，在APOE4靶向替换小鼠中，KD诱导基因型和性别依赖的肠道微生物组和脑代谢反应。精准营养日益得到营养基因组学、代谢组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术的支持，人工智能（artificial intelligence, AI）进一步整合多模态数据以生成个性化膳食建议。然而，精准营养用于AD预防面临实质性障碍，包括RCT未能一致支持观察性研究中发现的保护效应、多组学数据整合和个体反应预测的转化障碍、患者饮食依从性困难以及监管框架碎片化。
6.3 粪菌移植与下一代微生物组疗法
粪菌移植（FMT）将健康供体的粪便微生物群转移至受体。动物研究已确立FMT作为AD的概念验证干预措施，可重塑肠道微生物组成、恢复SCFAs水平、减少神经炎症并减轻Aβ和tau病理。FMT的疗效取决于供体特征、给药方案和宿主因素。已有的有限人体证据仅限于少数病例报告和小型病例系列。两名AD患者接受FMT治疗复发性艰难梭菌感染后报告认知获益。然而，FMT的临床转化面临机制理解不完整、物种间差异、供体选择困难、感染风险以及监管框架挑战。为克服传统FMT的某些局限性，下一代微生物组疗法正在兴起。噬菌体疗法可选择性消除致病菌，定义明确的八种优势鼠肠道细菌物种联合体可恢复肠道微生物组成并减少神经炎症和Aβ斑块沉积。合成微生物群落（synthetic microbial communities, SynComs）作为还原论模型用于剖析特定微生物类群与AD神经炎症之间的因果关系。工程菌是另一个前沿方向，一株工程化产丁酸盐的酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）J17可挽救AD小鼠丁酸盐缺乏并减少Aβ斑块负担。
7 结论
本综述系统综合了营养和代谢因素如何调节肠-微生物群-脑轴并在AD中发挥治疗效应的当前证据。大量证据表明，饮食和生活习惯的改变可影响认知功能，某些营养素有助于维持神经元稳态和减轻认知衰退。营养干预通过调节肠道微生物群影响认知和AD，其代谢物经肠-脑轴影响脑功能。然而，为实现肠道微生物群的长期改善，整体膳食方法可能比单独或联合营养素补充更有前景。总体而言，肠道微生物群是未来研究饮食对认知功能影响时必须考虑的关键因素。通过基础、临床和转化研究深入理解营养、微生物群与人体之间相互作用的潜在机制，对于制定AD综合预防和管理的有效营养策略至关重要。
