《Brain and Behavior》：Could Subjective Cognitive Complaints Give the Facts of Objective Cognitive Impairments in Non-Central Nervous System Cancer? A Systematic Review
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摘要
背景
非中枢神经系统（non-CNS）癌症患者经历主观和客观层面的认知损害。然而，两者之间仅存在弱相关。既往研究表明，主观认知主诉（SCCs）可能是一种有别于客观神经心理功能的独特神经表型。为探究SCCs背后的潜在机制，本系统综述检视了SCCs与客观
摘要
背景
非中枢神经系统（non-CNS）癌症患者经历主观和客观层面的认知损害。然而，两者之间仅存在弱相关。既往研究表明，主观认知主诉（SCCs）可能是一种有别于客观神经心理功能的独特神经表型。为探究SCCs背后的潜在机制，本系统综述检视了SCCs与客观神经心理评估之间的关系。
方法
遵循PRISMA指南，研究人员检索了2000年9月至2024年11月间的多个数据库，纳入直接考察SCCs与神经心理评估关系并排除神经系统疾病的横断面研究。202篇文章中有16篇符合纳入标准，总样本量包括2093例。研究人员使用R软件进行多水平元分析（multilevel meta-analysis, MLMA），分析了156个相关系数，并从分析中估计了抽样误差方差、研究内方差和研究间方差。
结果
SCCs与客观神经心理检查之间的相关性虽低但显著。当以认知域、女性比例和年龄差作为变量时，57.18%的方差归因于研究内方差。随着女性比例的增加，SCCs与执行功能之间的相关性不一致，但与注意力和记忆的相关性保持一致。在考虑与年龄差的关系时，这一趋势得到校正。
结论
不同认知域可能呈现不同的趋势，提示在控制特定条件时，神经心理功能可由SCCs进行预测。潜在机制包括激素影响、与年龄相关的生物学和社会心理变化，以及整个生命周期中情绪脆弱性的差异。本研究强调了在循证决策过程中审慎评估主观认知主诉的重要性。
1 背景
证据表明，非中枢神经系统（non-CNS）癌症患者在主观和客观层面均经历认知损害。然而，研究普遍报告两者之间的相关性较弱。此外，主观认知主诉（SCCs）的严重程度通常高于神经心理评估所观察到的客观损害程度。许多研究表明，感知到的认知损害与心理困扰相关。研究人员指出，心理困扰和认知可能共享相似的神经前额叶网络和内在全脑网络，提示SCCs可能是区别于客观证据的一种独特神经表型。
在SCCs的背后，准确的自我报告需要良好的自我觉察能力，这与包含内侧前额叶/前扣带回及相关区域在内的旁边缘网络相关，并与执行功能、元认知等高级认知功能相关联。同时，准确的自我报告还需要有效的信息加工管理，包括存储和提取，这涉及注意力、记忆及其他认知功能。此外，不同性别和年龄之间的SCCs结果差异也一直被提及。
为探究SCCs背后的潜在因素，本系统综述检视了癌症患者中SCCs与客观神经心理评估之间的关系。本综述综合并分析了现有文献中报告的相关系数。此外，已有研究表明，不仅化疗和其他癌症治疗，遗传因素、生物学因素、共病、社会人口学变量等多重原因也会导致癌症患者认知损害。本综述选取了不同认知域、性别和年龄等几个因素来检验这些关系。
2 方法
2.1 数据来源、检索策略与筛选
本系统综述遵循PRISMA声明。检索策略涵盖以下学术数据库：MEDLINE (OVID)、Embase (Elsevier)、Cochrane Library、CINAHL (EBSCOhost)、Scopus和Web of Science，用以检索关于非CNS癌症患者SCCs与客观神经心理评估的文献。发表年份未作限定，最终确定为2000年9月至2024年11月。这些数据库的最近一次检索时间为2025年3月27日。
针对每个数据库的完整检索策略，使用了宽泛的检索词（Emtree、MeSH和EBSCOhost）及同义词。检索词涉及肿瘤、自我报告、神经心理学和认知功能障碍。为排除中枢神经系统癌症患者，研究人员使用关键词“中枢神经系统肿瘤”及其同义词进行文献检索，随后排除相关出版物。纳入标准涵盖探讨非CNS癌症患者SCCs和神经心理评估的研究。各数据库的检索使用了以下限制：(1) 癌症患者；(2) 英语语言；(3) 同行评审学术期刊或会议论文集中的出版物；(4) 原创研究论文；(5) 横断面研究设计；(6) 成人（>18岁）。任何年份的出版物均考虑纳入。患者人群需根据TNM分期系统确诊为癌症。研究符合资格的条件为：(i) 横断面研究设计，(ii) 考察SCCs结果与神经心理评估之间的关系，(iii) 排除神经系统疾病患者。检索获得的所有研究标题、摘要和全文由两位作者独立筛选，分歧由另一位作者裁定以确保研究的合格性。
2.2 数据提取
提取的数据变量包括作者和发表年份、样本特征（癌症类型和样本量）、女性比例、年龄范围、SCCs和神经心理评估的测量工具，以及SCCs与神经心理评估之间的相关系数。
2.3 数据合成
对于元相关分析，研究人员参考了《Doing Meta-Analysis in R: A Hands-on Guide》中的方法。研究人员在R统计计算软件中进行了多水平元分析（MLMA），即三水平元分析模型。在该模型中，所有纳入研究的抽样误差方差为水平1，而不归因于抽样误差的方差分别对应水平2和水平3，分别表示研究内方差和研究间方差。此外，研究人员使用Egger回归检验、剪补法（Trim and Fill analysis）和逐一剔除法（leave-one-out approach）检验发表偏倚。
因变量为纳入研究中SCCs与神经心理评估之间的相关系数。对于自变量，研究人员将神经心理评估归类为不同的认知域（见表2），包括一般认知功能、注意力、警觉性、速度/精神运动速度、记忆、执行功能及其他。此外，研究人员将纳入研究中的女性比例定义为样本中女性所占的比例。不使用平均年龄，而使用年龄范围来代表研究人群的年龄。少数研究未提供年龄范围，研究人员以平均年龄的四倍标准差作为该值。
3 结果
3.1 研究筛选
通过数据库检索共识别出236项符合条件的研究。去除重复文献（n = 52）后，剩余184项研究。经过筛选流程，16项研究纳入最终分析。筛选过程如PRISMA流程图（图1）所示。
3.2 研究特征
本研究考察SCCs与神经心理评估之间的关联，采用横断面方法检索相关研究。16项研究符合标准并纳入最终分析。样本量从22到476不等，年龄范围从18岁到83岁。所有研究纳入的癌症患者总数为2093人，其中1280人为乳腺癌患者。排除乳腺癌后，女性样本量为363人，男性样本量为337人。另有113人性别未明确。
16项研究中有8项以乳腺癌患者为研究对象，总样本量为1280人。两项研究考察非小细胞肺癌，样本量为190人。一项研究考察甲状腺乳头状癌，样本量为90人。一项研究考察造血干细胞移植受者，样本量为24人。一项研究考察肉瘤，样本量为90人。一项研究考察鼻咽癌，样本量为103人。两项研究考察两种或以上癌症类型，样本量为294人。
病例招募于不同时间点，包括癌症治疗前、治疗后，以及治疗后至术后六年的随访期。纳入的癌症患者可能接受多种类型的癌症治疗，包括手术、化疗、靶向治疗、激素治疗和放射治疗。
3.3 SCCs与神经心理测量之间相关性的元分析
共从16项研究中提取了156个效应量。合并效应的估计值为z = 0.1142（95%CI: 0.0273–0.2010, p = 0.0103），转换回常规相关系数为r = 0.1137（95%CI: 0.0273–0.1984）。
方差分析显示，水平1（抽样误差方差）占16.98%，水平2（研究内方差）占57.18%，水平3（研究间方差）占25.83%，表明主要方差来自研究内部。
3.3.1 发表偏倚与研究间水平的敏感性分析
研究人员使用Egger回归检验、剪补法和逐一剔除法对纳入研究进行了发表偏倚检验。对于同一研究中的多个效应量，使用逆方差加权合并将多个效应量系数整合为单一效应量。
在纳入研究中，Egger回归检验和漏斗图分析未显示明显偏倚；然而，剪补法提示右侧可能存在证据缺失。但校正后仍呈阳性显著（z = 3.31, p < 0.001, r ≈ 0.14, 95% CI [0.06, 0.23]），表明偏倚对结果的影响有限。在逐一剔除分析中，无论剔除哪项研究，总体相关性保持在r = 0.10–0.15左右，置信区间未跨越零，表明主要效应具有稳定性。
3.3.2 研究内水平的调节效应分析
研究人员以女性比例、年龄范围和认知域（以执行功能为参考组，因其是准确自我报告的基础）作为MLMA的调节变量，多变量元分析模型显著：F (df1 = 24, df2 = 131) = 2.8932, p < 0.0001。调节变量之间存在交互作用。
表4展示了预测SCCs与神经心理评估之间相关性的多水平元分析模型。结果表明，在若干认知域中，相关趋势随女性比例、年龄范围及其交互作用而不同。注意力、警觉性和记忆等认知域与执行功能存在显著差异。研究发现，当分别单独考虑女性比例或年龄范围时，这些认知域中的相关性增加；但同时考虑两者时，相关性得到轻度校正。相反，在执行功能及与之无显著差异的其他认知域中，分别考虑女性比例或年龄范围时，相关性降低；但同时考虑两者时，相关性得到轻度校正。尽管相关趋势可能不同，但可以观察到女性比例与年龄范围在人群中的交互效应。
4 讨论
既往研究普遍提到SCCs与神经心理评估之间的相关性可能较弱或不存在，且两者评估的是不同方面。在本研究结果中，研究人员发现了一种小而显著且不可忽视的关系。相关系数的大部分方差并非来自研究之间，而是来自研究内部。研究发现性别、年龄和认知域共同解释了研究内方差。
不同的认知域（如注意力、记忆和执行功能）表现出不同的相关趋势。癌症相关认知损害被广泛认为是弥漫性和相对非特异性的。然而，近期一项考察认知康复对成年癌症幸存者影响的综述也指出了不同认知域之间的差异。一项使用神经心理工具对SCCs进行系统综述的研究发现，尽管SCCs存在高度异质性，但其涵盖的认知域包括执行功能、语言和记忆，提示SCCs与特定认知域相关。根据本研究的证据，在不同认知域中观察到了一致性的增加或减少，伴随着癌症人群中女性比例和年龄差异的升高，提示在控制特定条件时，神经心理功能可由SCCs进行预测。
关于性别效应，本综述中男性样本量较小；然而研究发现，随着女性比例的增加，SCCs与客观神经心理评估之间的一致性在癌症患者中有所变化。有研究以寻求心理社会支持的癌症患者为研究对象，发现其中超过一半的人报告了任何严重程度的认知症状。此外，中度至重度认知症状风险升高出现在女性癌症患者中，不仅包括乳腺癌，还包括血液系统癌症。
在本研究结果中，随着女性人口的增加，SCCs与注意力和记忆一致，但与执行功能表现不一致。结果表明，女性癌症患者报告的SCCs越严重，其注意力和记忆功能的缺陷越应受到关注。然而，女性癌症患者报告的SCCs越严重，其客观执行功能反而越好。已有研究证实SCCs与执行功能相关。但在本研究结果中，随着癌症患者女性比例的增加，趋势却朝着相反方向，提示应考虑其他调节变量。
热执行功能与冷执行功能的视角提示，SCCs应考虑与热执行功能相关的情绪或心理困扰。然而，大多数神经心理评估针对的是冷执行功能。这一视角在近期一项关于跨诊断视角的研究中也被提及。此外，参照跨诊断视角，在讨论抑郁和焦虑等情感问题时，注意力和记忆将是基础功能，提示它们之间存在密切关系。
情绪因素和适应问题此前在SCCs中曾被提及；在癌症人群中，明确的性别效应也已被证实。尽管由于各研究可比较数据有限，抑郁和焦虑未作为调节变量纳入本分析，但这些因素经常被讨论为SCCs与神经心理评估不一致的潜在解释。事实上，本综述纳入的大多数研究报告了SCCs与抑郁和焦虑症状之间的显著关联。既往研究一致表明，女性在生命不同阶段抑郁和焦虑的患病率更高。然而，本研究的结果提示，不仅性别，年龄也可能影响SCCs与神经心理评估之间的关系。这一观察与既往文献一致，即在生物学和社会心理框架内应考虑性别和年龄的联合效应。潜在机制可能包括激素影响、与年龄相关的生物学和社会心理变化，以及整个生命周期中情绪脆弱性的差异。通过识别性别和年龄作为显著调节变量，本研究强调在解释癌症患者SCCs与神经心理评估不一致时考虑更广泛情境因素的重要性。
有研究提到治疗诱导的绝经或性别差异导致的毒性治疗效应。此外，女性癌症患者的认知变化随年龄而不同，激素、绝经、治疗前绝经、治疗后绝经以及激素治疗的潜在影响不容忽视。既往非癌症研究表明，雌激素影响海马及其他脑区以及认知功能。女性发育的不同阶段，加上月经和激素的影响，对主观和客观记忆受损构成不同的风险。对癌症患者的研究表明，雌激素受体存在于与认知功能相关的脑区，如前额叶皮层、海马及相关皮层和杏仁核，表明内分泌治疗对乳腺癌患者的认知功能有显著影响。因此，本研究结果支持了此前关于内分泌和激素因素对认知功能影响的观点，并注意到在讨论此问题时不应排除这些因素。
4.1 研究局限与未来方向
由于纳入SCCs与客观神经心理测试之间相关性数据的局限性，只能筛选出少量研究。这也限制了纳入研究中癌症类型的多样性，且男性样本比例显著低于女性样本，从而限制了研究结果的范围。由于数据有限，抑郁、焦虑和其他社会心理因素未作为调节变量纳入本分析。建议未来研究纳入这些因素进行进一步探索。
鉴于性别和年龄可能导致主观与神经心理评估之间关联的差异，并考虑到不同癌症类型的发病率在性别和年龄组之间存在差异，未来研究应在积累足够实证证据后，聚焦于特定癌症人群。此类研究可能有助于阐明这一关系背后特定社会心理和生物学因素的作用。
此外，本分析主要基于横断面研究，纳入了所有癌症分期的患者。因此，它未专门探讨与时间变化或疾病严重程度相关的潜在变异。鼓励未来研究聚焦特定癌症类型或治疗阶段，或采用纵向设计，以更好地理解SCCs与客观认知损害之间的关系如何随疾病轨迹和治疗过程而变化。
4.2 临床意义
既往研究提示，患者和/或知情者的主诉报告不应被低估，表明自我报告在临床环境中的价值。尽管SCCs与客观神经心理功能之间的相关性较低，研究人员仍然相信其价值，且研究结果通过考察各认知域关系的一致性显示了认知损害的迹象。不同性别和年龄可能表现出不同的关系趋势，提示在控制特定条件时，神经心理功能可由SCCs预测，且SCCs不仅仅与心理困扰相关。
此外，报告认知症状或情绪困扰的患者经常被排除在治疗方案和临床试验之外。然而，SCCs的严重程度可能无法准确反映客观评估的认知功能。因此，在确定资格时仅依赖自我报告或精神科诊断可能会引入意外偏倚。本研究的结果强调了在循证决策过程中审慎评估SCCs的重要性，从而有助于确保公平获得治疗、研究参与和其他潜在有益机会，同时最大限度地降低伦理上不合理的排除风险。
5 结论
SCCs与客观认知能力之间的相关性虽低但显著，且仍具有探索意义。尽管需要更多证据，研究结果表明在控制特定条件时，神经心理功能可由SCCs进行预测。这种关系在性别和年龄上呈现不同趋势，提示潜在机制可能包括激素影响、与年龄相关的生物学和社会心理变化，以及整个生命周期中情绪脆弱性的差异，这些仍需进一步探索。本研究还强调了在循证决策过程中审慎评估SCCs的重要性，而非仅依赖自我报告或既定的精神科诊断。
