利妥昔单抗联合或不联合伊布替尼治疗未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者的SAKK 35/14随机试验

《British Journal of Haematology》：SAKK 35/14 randomized trial of rituximab with or without ibrutinib for patients with untreated follicular lymphoma

　　

**摘要**

由瑞士临床癌症研究组（SAKK）和北欧淋巴瘤组（NLG）开展的随机II期SAKK 35/14试验，比较了利妥昔单抗（375 mg/m²静脉注射，每周1次，共4周，随后每2个月维持治疗1次，共24个月）联合安慰剂（A组）与相同方案的利妥昔单抗联合伊布替尼（560 mg每日口服，共24个月，B组）在需要全身治疗的晚期滤泡性淋巴瘤患者中的疗效和安全性。主要终点为24个月时的完全缓解（CR）率，A组为36%，B组为40%，差异无统计学显著性。三年无进展生存期（PFS）A组为36%，B组为45%，风险比为0.64（p = 0.057）。两组的三年总生存率均约为96%。B组中经历≥3级不良事件的患者比例更高，但这些事件是可控的，未观察到毒性相关死亡。尽管主要终点（24个月CR率）未达到，但在预设显著性水平0.1下观察到伊布替尼联合利妥昔单抗改善PFS的趋势，这可能提示潜在的临床获益。

**SAKK 35/14试验解读：伊布替尼联合利妥昔单抗在未经治疗的滤泡性淋巴瘤中的随机对照研究**

**一、研究背景与目的**

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）是最常见的惰性淋巴瘤，其疾病管理策略多样，从观察等待到利妥昔单抗单药或基于利妥昔单抗的联合治疗不等。对于有症状或高肿瘤负荷的患者，利妥昔单抗单药或联合化疗是标准治疗。然而，化疗相关毒性促使研究者探索耐受性更佳的化疗免（chemo-free）方案。既往研究已证实利妥昔单抗联合来那度胺的疗效与安全性，以及利妥昔单抗联合伊布替尼的良好耐受性与活性。在此背景下，瑞士临床癌症研究组（SAKK，现更名为瑞士癌症研究所，SCI）与北欧淋巴瘤组（NLG）设计了SAKK 35/14随机II期试验，旨在比较固定疗程的伊布替尼联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单药，在需要全身治疗的未经治疗的FL患者中的疗效与安全性，以探索一种有效的化疗免一线治疗方案。

**二、研究设计与方法概述**

SAKK 35/14是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验。研究纳入经中心病理复核确诊为CD20阳性FL（1、2或3a级）、处于III-IV期或不适合放疗的II期、且需要全身治疗的患者。患者按1：1随机分配至A组（利妥昔单抗联合安慰剂）或B组（利妥昔单抗联合伊布替尼）。伊布替尼口服560 mg每日一次，持续24个月；利妥昔单抗375 mg/m²静脉注射，每周一次共4次，随后每2个月一次维持治疗，共12次。主要终点为随机后24个月时由独立审查委员会（IRR）通过PET/CT评估的完全缓解（CR）率。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、至下次抗淋巴瘤治疗时间（TTNT）等。统计学设计预设单侧I类错误率为10%，检验效能80%，假设单药CR率为35%、联合治疗CR率为50%，计算需要190例患者。

**三、主要研究结果**

**患者特征与治疗暴露**：研究共随机196例患者，192例纳入分析（A组98例，B组94例）。两组基线特征总体平衡良好，中位年龄约60岁，多数患者为III-IV期。B组中79.8%的患者发生了至少一次剂量调整或方案偏差，但未影响主要终点。B组伊布替尼的中位暴露时间为17.5个月，中位剂量强度为551 mg/天。

**疗效分析**：在主要终点方面，A组24个月CR率为35.7%，B组为40.4%，两组差异无统计学显著性（OR = 0.80，p = 0.233），未达到预设的优效性标准。然而，在关键次要终点上观察到有利于联合治疗组的趋势：B组的6个月总缓解率（ORR）显著更高（73.4% vs. 59.2%，p = 0.046）；最佳ORR（IRR评估）B组也显著占优（84.0% vs. 66.4%，p = 0.008）。中位PFS在A组为32.7个月，B组为61.9个月（HR = 0.64，p = 0.057）；中位EFS分别为21.6个月和30.2个月（HR = 0.69，p = 0.053），均处于预设的α=0.1显著性水平边缘。两组的3年OS均约96%，中位OS均未达到，无显著差异。基线微小残留病（MRD）检测仅覆盖约25%的患者，两组转阴率相似。

**安全性分析**：治疗期间，几乎所有患者均报告了至少一次不良事件，但B组≥3级不良事件发生率更高（48.9% vs. 27.6%）。B组中血细胞减少（如中性粒细胞减少、血小板减少）、腹泻、咳嗽和皮疹等事件更为常见。特别关注的不良事件方面，B组心房颤动（均为2级）和出血事件报告率略高，但未观察到3级及以上房颤。严重不良事件发生率B组较高（39.4% vs. 25.5%）。两组均无治疗相关死亡，总死亡人数相近。组织学转化率在两组间无显著差异（6.1% vs. 11.7%，p = 0.174）。

**四、结论与讨论**

该研究的主要局限性在于其探索性设计，预设α为0.1以控制样本量，但降低了统计效能。尽管如此，尽管利妥昔单抗联合伊布替尼未达到主要终点（24个月CR率），但在ORR、PFS和EFS等次要终点上显示出改善趋势，提示该联合方案在FL一线治疗中可能具有潜在的临床获益。安全性方面，联合治疗组毒性增加但总体可控，且未发现新的安全信号。讨论部分指出，与后续的III期研究（NCT02947347）相比，本研究中联合方案的≥3级不良事件发生率更低（49% vs. 78%），可能与本试验患者年龄较轻及采用固定疗程有关。此外，与来那度胺联合利妥昔单抗方案相比，本方案的血液学毒性似乎更优。鉴于两组均取得优异的OS，利妥昔单抗单药因其良好的安全性仍是有效的一线选择，尤其是在老年患者中。未来需要进一步研究以明确BTK抑制剂在一线化疗免治疗策略中的最佳角色。