《Haemophilia》：Perioperative von Willebrand Factor and Factor VIII Kinetics in von Willebrand Disease Patients Treated With Different Clotting Factor Concentrates
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摘要
引言：接受手术的血管性血友病（VWD）患者需要补充血管性血友病因子（VWF）和因子VIII（FVIII）以达到充分止血。血浆来源的凝血因子浓缩物（CFC）在VWF:FVIII活性比值上存在差异：高比值产品（HRP，10:1）、中比值产品（IRP，2.4
摘要
引言：接受手术的血管性血友病（VWD）患者需要补充血管性血友病因子（VWF）和因子VIII（FVIII）以达到充分止血。血浆来源的凝血因子浓缩物（CFC）在VWF:FVIII活性比值上存在差异：高比值产品（HRP，10:1）、中比值产品（IRP，2.4:1）和低比值产品（LRP，1:1）。这些差异可能影响FVIII动力学。
方法：这项单中心观察性研究纳入了接受手术的VWD患者，这些患者接受了HRP、IRP或LRP治疗，并且在2009年至2024年间至少有2次围手术期VWF或FVIII测量。研究人员使用线性混合效应模型评估VWF和FVIII轨迹。次要终点为出血和静脉血栓栓塞事件（VTE）。
结果：共纳入123例患者，其中63%接受了大型手术。24例患者接受HRP，61例接受IRP，38例接受LRP。各组的中位输注次数均为3次。VWF的增量回收率分别为：HRP 1.7 IU/dL per IU/kg，IRP 1.3，LRP 2.4。FVIII回收率分别为IRP 2.5和LRP 2.7。随时间推移，HRP组的平均VWF水平高于IRP组（Δ26 IU/dL；p = 0.010）。与IRP（Δ48 IU/dL；p < 0.001）和LRP（Δ35 IU/dL；p = 0.021）相比，HRP与更高的FVIII水平相关。IRP与LRP之间未发现差异。在接受24小时内连续三次输注的患者中，HRP组的FVIII水平仍高于IRP组（Δ38 IU/dL；p = 0.019）。未发生VTE事件。
结论：IRP和LRP导致更高的初始VWF和FVIII峰值，而HRP产生更持久的FVIII升高。认识这些动力学差异可能有助于指导VWD患者的个体化围手术期管理。
论文解读：血管性血友病围手术期不同凝血因子浓缩物的动力学比较
一、研究背景与目的
血管性血友病（von Willebrand disease, VWD）是最常见的遗传性出血性疾病，全球估计患病率约为1%。VWD患者体内血管性血友病因子（von Willebrand factor, VWF）缺乏或功能缺陷，导致血小板黏附异常，同时VWF作为凝血因子VIII（factor VIII, FVIII）的载体蛋白，其异常可继发FVIII水平下降，进一步损害止血功能。VWD患者在接受外科手术时，需围手术期补充VWF和FVIII以维持正常止血。根据荷兰及国际指南，小型手术期间VWF活性目标水平应高于50 IU/dL，大型手术后VWF和FVIII谷浓度需维持在50 IU/dL以上至少3天；而Van Creveldkliniek的本地方案更为严格，要求术后至少24小时内VWF和FVIII活性均维持在80 IU/dL以上。
目前可用的血浆来源VWF/FVIII凝血因子浓缩物（clotting factor concentrate, CFC）依据VWF:FVIII活性比值分为三类：高比值产品（high-ratio product, HRP）Wilfactin，比值为10:1；中比值产品（intermediate-ratio product, IRP）Haemate P，比值为2.4:1；低比值产品（low-ratio product, LRP）Wilate，比值为1:1。FVIII水平超过150 IU/dL与血栓栓塞风险增加相关。理论上，HRP和IRP所含FVIII相对较少，似乎不易引起FVIII蓄积；但由于VWD患者自身FVIII合成和分泌正常，输注外源性未结合VWF可延长内源性FVIII的半衰期，反复输注后可能导致FVIII累积。目前直接比较不同CFC间VWF和FVIII动力学的研究有限。因此，本研究旨在比较高、中、低比值CFC在VWD患者围手术期的VWF和FVIII水平变化。
二、研究方法概述
本研究为在荷兰乌得勒支大学医学中心Van Creveldkliniek（良性血液病三级转诊中心）开展的单中心回顾性观察性队列研究。纳入2009年1月至2024年12月期间接受手术、经临床和实验室诊断为遗传性VWD、使用HRP（Wilfactin）、IRP（Haemate P）或LRP（Wilate）进行围手术期治疗，且至少有2次围手术期FVIII和/或VWF测量的患者。排除接受超过一种CFC或测量前使用过desmopressin的患者。研究主要终点为输注HRP、IRP或LRP后VWF和FVIII活性随时间的变化；关键次要终点为浓缩物增量回收率；其他次要终点为围手术期出血并发症和症状性静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolic event, VTE）。VWF活性测定采用VWF:RCo（2017年前）或VWF:GPIbR（2017年后）方法，FVIII活性采用一期法aPTT-based凝固法。增量回收率按公式计算：（输注后15–30分钟水平?基线水平）/（首次输注单位数/体重）。纵向轨迹采用线性混合效应模型分析，固定效应包括时间、治疗组及其交互作用，患者作为随机效应，采用一阶自回归协方差结构（AR(1)），以限制最大似然法（REML）估计参数。此外，针对接受恰好三次输注的患者进行亚组分析。
三、主要研究结果
3.1 患者特征
共纳入123例VWD患者（含20例儿童），接受总计343次CFC输注。其中24例接受HRP，61例接受IRP，38例接受LRP。77例（63%）为大型手术，46例（37%）为小型手术。各组基线特征存在显著差异：年龄（p = 0.002）、内源性VWF活性和FVIII水平（均p < 0.001）。HRP组中位年龄56岁，内源性VWF活性20.5 IU/dL，FVIII 68 IU/dL；IRP组中位年龄38岁，内源性VWF活性10 IU/dL，FVIII 31 IU/dL；LRP组中位年龄51岁，内源性VWF活性18 IU/dL，FVIII 42 IU/dL。所有治疗组中位输注次数均为3次（范围1–10次）。32例（25%）患者接受了VTE预防。
3.2 增量回收率
VWF增量回收率在HRP（20例）、IRP（47例）、LRP（31例）患者中计算；FVIII回收率在HRP（20例）、IRP（51例）、LRP（32例）中计算（HRP因FVIII含量可忽略不计而未计算）。平均VWF增量回收率分别为HRP 1.7 IU/dL per IU/kg、IRP 1.3 IU/dL per IU/kg、LRP 2.4 IU/dL per IU/kg；FVIII回收率IRP为2.5 IU/dL per IU/kg、LRP为2.7 IU/dL per IU/kg。所有治疗组平均峰值均达到目标水平。IRP队列内亚组分析显示，儿童与成人的VWF回收率（平均差0.07 IU/dL per IU/kg，p = 0.701）和FVIII回收率（平均差0.19 IU/dL per IU/kg，p = 0.517）均无显著差异。
3.3 VWF水平随时间变化
前24小时内存在显著的治疗×时间交互作用（p = 0.021），表明不同治疗组的VWF轨迹不同。总体上，IRP组的VWF水平低于HRP组，平均差26 IU/dL（p = 0.010）。HRP与LRP（p = 1.000）、IRP与LRP（p = 0.056）之间无显著差异。总VWF输注剂量（IU/kg）在混合效应模型中校正治疗组和时间后对VWF血浆水平无独立贡献（p = 0.857）。
3.4 FVIII水平随时间变化
FVIII在前24小时内存在高度显著的治疗×时间交互作用（p < 0.001）。HRP组的FVIII水平高于IRP组，平均差48 IU/dL（p < 0.001）；HRP组也高于LRP组，平均差35 IU/dL（p = 0.021）。IRP与LRP之间无显著差异（p = 0.717）。总FVIII输注剂量对FVIII水平无独立贡献（p = 0.477）。VWD亚型（1型与2型）与纵向FVIII水平、治疗相关差异或围手术期FVIII峰值均无关联。IRP队列中儿童状态与时间对FVIII水平无显著交互作用（p = 0.102）。围手术期任意时间FVIII超过150 IU/dL的患者比例为：HRP 54%（13/24），IRP 30%（18/61），LRP 55%（21/38）；从24小时起FVIII超过150 IU/dL的比例为：HRP 54%（13/24），IRP 16%（10/61），LRP 32%（12/38）。
3.5 三次输注亚组分析
在仅接受三次输注的亚组中，IRP组VWF水平低于HRP组（平均差29 IU/dL，p = 0.042）；HRP与LRP（p = 1.000）、IRP与LRP（p = 0.313）之间无显著差异。FVIII水平在HRP组高于IRP组（平均差38 IU/dL，p = 0.019）；HRP与LRP（p = 0.746）、IRP与LRP（p = 0.506）无显著差异。
3.6 出血与VTE事件
围手术期出血发生于7例患者，其中6例接受IRP、1例接受HRP。两起主要出血事件均发生于IRP组，但当时VWF和FVIII水平均高于目标值，认为与止血纠正不足无关。一例为腹部整形术后出血需再次手术，另一例为因可疑胎盘早剥行剖宫产时的产后大出血。队列中未观察到VTE事件。
四、讨论与结论总结
本研究提供了三级转诊中心VWD围手术期管理的真实世界数据，证明了不同浓缩物之间FVIII动力学的差异。增量回收率结果与既往报道基本一致（VWF约1.5–2.0 IU/dL per IU/kg，FVIII约2 IU/dL per IU/kg），本研究中IRP和LRP的FVIII回收率略高（2.5和2.7）。所有治疗组平均VWF水平均达到目标水平。FVIII动力学在各产品间差异显著：IRP和LRP在首次输注后产生快速FVIII峰值；而HRP因含极少FVIII，表现为逐步上升，但最终随时间产生更高的FVIII水平。可能机制为HRP中大量未结合的VWF与内源性FVIII结合，延长其半衰期，多次给药后导致FVIII累积。既往单剂量比较研究也显示IRP输注后消除期出现早期FVIII平台，而LRP的VWF和FVIII平行衰减。HRP可能放大这一效应，但鉴于观察性研究设计，此解释仍属推测。
解读结果时需考虑：HRP组基线FVIII较高，可能部分解释术后较高的绝对FVIII水平；IRP组儿童比例较高，但分析显示年龄和VWD亚型不影响VWF/FVIII回收率或纵向轨迹。由于研究设计为非标准化治疗方案，各组在剂量和输注次数上存在临床相关差异，反映了基于患者特征、手术风险和实验室结果的常规临床决策，可能存在适应证混杂。
临床结局方面，两起主要出血事件均与VWF/FVIII水平不足无关；尽管FVIII水平常超过既往研究中与血栓风险相关的阈值，但未观察到VTE事件。对于有血栓风险的患者，FVIII轨迹较低的产品可能更优；IRP和LRP产生快速FVIII峰值，可能需要早期启动血栓预防；而HRP的FVIII升高更持久，可能需延长血栓预防但术前给药紧迫性较低。此外，本队列中围手术期VWF和FVIII水平常远超指南推荐的50 IU/dL，个体间差异大，强调定期监测的重要性，以优化未来手术的给药方案，在实现充分止血的同时减少治疗负担、成本和血栓风险。
研究结论：三种产品在VWD围手术期管理中均表现安全，均能达到目标VWF和FVIII水平。IRP和LRP达到更高的初始FVIII峰值，而HRP在48小时后产生更大且更持久的FVIII升高。认识这些动力学差异可能指导VWD患者的个体化围手术期管理。
