《HemaSphere》：Machine learning provides individualized prediction of outcomes after first complete remission without allo-HSCT consolidation in adult acute myeloid leukemia—A HARMONY study
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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是相当一部分急性髓系白血病（AML）患者的根治性治疗选择，当未行allo-HSCT的复发风险显著超过预估的非复发死亡风险时，通常推荐该治疗。虽然目前关于allo-HSCT的推荐基于风险分组，但这些个体类别内部存在相当大
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是相当一部分急性髓系白血病（AML）患者的根治性治疗选择，当未行allo-HSCT的复发风险显著超过预估的非复发死亡风险时，通常推荐该治疗。虽然目前关于allo-HSCT的推荐基于风险分组，但这些个体类别内部存在相当大的异质性。研究人员分析了来自HARMONY Alliance数据库的2550例接受强化治疗的18–70岁AML患者，这些患者均具有细胞遗传学和二代测序数据，且未在首次完全缓解（CR1）期接受allo-HSCT。研究人员采用基于贝叶斯加性回归树（BART）的非参数机器学习（ML）模型，整合临床变量和基因组畸变，以提供个体化结局估计。外部验证在纳入UK-NCRI试验的714例患者队列中进行。以时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC(t)）衡量的HARMONY ML模型预测性能，在估计5年总生存率（0.741 vs. 0.700）、5年无复发生存率（0.752 vs. 0.705）和5年累积复发率（0.742 vs. 0.708）方面均优于欧洲白血病网（ELN）2022风险分层，这一结果在外部验证队列中得到证实。值得注意的是，该模型揭示了ELN2022风险组内显著的异质性，识别出相当一部分预测5年累积复发率（CIR）>40%的良好风险患者，这些患者可能从CR1期allo-HSCT中获益。HARMONY ML模型为接受强化治疗的成人AML患者提供个体化风险预测，并支持关于CR1期allo-HSCT的更个体化治疗决策，未来应进一步整合可测量残留病（MRD）以推进该领域发展。
论文解读：HARMONY机器学习模型在成人急性髓系白血病个体化预后预测中的应用
一、研究背景与问题
急性髓系白血病（AML）是一种在基因组畸变层面高度异质性的疾病，这些畸变对临床结局具有重大影响。欧洲白血病网（ELN）风险分层系统是目前指导治疗决策的核心工具，其2022年更新版根据细胞遗传学和基因突变将AML患者分为良好、中等和不良三个风险组。然而，该分层系统基于群体统计，无法充分反映同一风险组内个体患者的复发风险差异。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是多数适合的成人AML患者的潜在根治性治疗，但其伴随相当的非复发死亡（NRM）风险，因此在首次完全缓解（CR1）期决定是否进行移植需要在复发风险与NRM之间进行精细权衡。通常认为，预测复发风险>40%时推荐allo-HSCT，而ELN2022良好风险组患者的复发风险通常被认为低于此阈值，故不常规推荐移植。但既往研究提示，部分良好风险患者实际复发风险可能较高，可能从移植中获益。现有机器学习（ML）模型虽在预测早期死亡或完全缓解（CR）概率方面有所进展，但缺乏专门针对已获CR1且未接受移植患者结局的个体化预测工具。因此，本研究旨在利用大型多中心数据库，开发一种基于机器学习的方法，为CR1期未接受allo-HSCT巩固治疗的AML患者提供个体化的结局预测，以指导更精准的移植决策。
二、研究内容与结论
研究人员依托HARMONY联盟国际AML数据库，筛选出2550例符合标准的成人AML患者作为训练队列，这些患者年龄18–70岁，接受强化化疗，具有诊断时的细胞遗传学和二代测序（NGS）数据，且均在CR1期未接受allo-HSCT巩固治疗。研究采用基于贝叶斯加性回归树（BART）的非参数机器学习模型，整合临床变量（年龄、性别、既往血液肿瘤史或治疗相关AML史）以及至少10例患者中出现的基因组畸变（共76个），构建了个体化结局预测模型。模型在训练队列中通过10折交叉验证评估，并在一个包含714例来自UK-NCRI试验患者的外部队列中进行验证。结果显示，HARMONY ML模型在预测1至5年总生存（OS）、无复发生存（RFS）和累积复发率（CIR）方面，其时间依赖性ROC曲线下面积（AUC(t)）均显著优于ELN2022风险分层。例如，训练队列中5年OS的AUC为0.741对0.700，5年CIR的AUC为0.742对0.708；外部验证队列中5年OS的AUC为0.755对0.714，5年CIR为0.718对0.672。模型校准良好，预测与观察结局高度一致。更重要的是，模型揭示了ELN2022风险组内部显著的异质性：在训练队列中，ELN2022良好风险组内有593例（43.7%）患者的预测5年CIR>40%，这些患者的实际5年CIR显著高于预测CIR<40%的剩余患者（48% vs. 30%，P<0.001）；类似现象在外部验证队列中也得到证实（47.6%良好风险患者预测CIR>40%，实际CIR 54% vs. 32%，P<0.001）。该研究发表于《HemaSphere》，其重要意义在于首次提供了可直接用于临床的、基于常规可用基因组数据的个体化AML结局预测工具，有望改善CR1期allo-HSCT的患者筛选。
三、主要技术方法
本研究的主要技术方法包括：第一，利用HARMONY联盟数据库建立包含2550例患者的训练队列，数据经GDPR合规的伪匿名化处理并映射至OMOP通用数据模型；第二，采用BART非参数机器学习算法构建预测模型，该算法能够处理复杂的非线性关联并量化预测不确定性；第三，使用10折交叉验证计算时间依赖性ROC曲线下面积（AUC(t)）评估模型区分度，并与ELN2022风险分层比较；第四，在714例来自UK-NCRI试验的独立外部队列中验证模型性能；第五，使用Kaplan–Meier法估计OS和RFS，Aalen–Johansen法估计CIR，分别采用log-rank检验和Gray's检验比较差异；第六，开发了基于网页的在线工具，通过1000次患者模拟提供个体化结局估计及置信区间。
四、研究结果
（一）HARMONY队列的患者特征
训练队列共纳入2550例CR1期成人AML患者，中位年龄52岁，72%患者年龄<60岁，53.2%被ELN2022归类为良好风险，24.5%为中等风险，22.2%为不良风险。中位随访6.4年，5年CIR为52%，中位OS为5年。外部验证队列714例患者，中位年龄50岁，良好风险比例较低（44.7%），不良风险比例较高（27.5%），中位随访6.45年。
（二）HARMONY队列的基因组特征
最常见的细胞遗传学异常包括t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1（14.3%）、inv(16)(p13.1q22)/t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11（7.9%）和Y染色体缺失（6.9%），52%患者核型正常。最常见突变基因包括NPM1（36.1%）、FLT3（29.9%，其中ITD 19%，TKD 10.9%）、TET2（13.5%）、IDH2（11.8%）等。共76个基因组畸变满足纳入标准被选入ML模型。
（三）HARMONY ML模型的预测性能
在训练队列中，HARMONY ML模型预测1年、3年和5年OS的AUC(t)分别为0.758、0.752和0.741，而ELN2022分别为0.694、0.704和0.700。模型对RFS和CIR的预测性能同样优于ELN2022。外部验证队列中，模型优势持续存在，例如5年OS的AUC为0.755对0.714，5年CIR为0.718对0.672。模型校准曲线显示预测与观察结局高度一致。此外，当模型仅使用遗传变量（排除年龄、性别和AML类型）时，其区分度仍优于ELN2022，表明改善主要源于模型对基因组信息的处理方式。
（四）ELN2022风险组内的异质性
通过HARMONY ML模型预测的个体5年CIR显示，ELN2022各风险组内部存在广泛分布：训练队列中良好风险组预测5年CIR范围为18%–60%，中等风险组为46%–86%，不良风险组为52%–91%。在良好风险组中，预测5年CIR>40%的患者（占43.7%）实际CIR显著高于预测<40%的患者（48% vs. 30%，P<0.001）。具体亚组分析显示：在NPM1突变且无FLT3-ITD的良好风险患者中，50.9%预测CIR>40%，该亚组富集DNMT3A突变（85% vs. 9%）和既往血液肿瘤史（6.7% vs. 0.3%）；在t(8;21)易位患者中，18.4%预测CIR>40%，该亚组RUNX1、DNMT3A和TP53突变比例更高。中等风险组同样存在异质性，预测CIR>65%者实际CIR显著高于预测<65%者（71% vs. 52%，P<0.001）。外部验证队列中异质性模式类似。
（五）外部验证
外部验证队列中，尽管患者特征与训练队列存在差异（更年轻、良好风险比例更低），HARMONY ML模型的AUC(t)在所有时间点和结局指标上均高于ELN2022。验证队列中，47.6%的良好风险患者预测5年CIR>40%，其实际CIR显著高于预测<40%者（54% vs. 32%，P<0.001）。中等风险组内预测CIR>65%的患者实际CIR为67%，显著高于预测<65%者的50%（P=0.006）。外部验证确认了模型的泛化能力。
（六）在线工具
研究人员开发了网页版工具（https://geneticsoncohematology.com/AML_Outcome_Predictor/），用户输入年龄、性别、AML类型、细胞遗传学异常和基因突变五个变量，即可获得OS、RFS和CIR的个体化预测值及置信区间，同时提供5年CIR敏感性分析以反映不同基因组改变对预测结果的影响。该工具可实时运行，便于临床决策支持。
五、讨论与结论
讨论部分指出，allo-HSCT在CR1期的决策需权衡复发风险与NRM。HARMONY ML模型能够提供个体化的复发风险估计，而NRM可通过专门评分评估，两者结合有助于优化移植决策。既往模型依赖基因表达谱或表观遗传特征等非临床常规检测，而本模型仅基于诊断时推荐的细胞遗传学和NGS检测，易于在临床推广。研究存在局限性：属于回顾性分析，需前瞻性验证；未纳入可测量残留病（MRD）评估；训练队列仅包含强化化疗患者，而治疗模式的演变可能需要模型更新。但即便在MRD阴性亚组中，某些基因组亚型仍可有高达40%的3年CIR，提示诊断时基因组特征与MRD反应联合可进一步提高预测精度。
研究结论部分可总结为：HARMONY机器学习模型为接受强化治疗并获得首次完全缓解但未接受异基因造血干细胞移植巩固治疗的成人急性髓系白血病患者提供了个体化的结局预测。该模型相较ELN2022风险分层具有更优的区分性能，能够识别出ELN2022良好风险组中复发风险升高、可能从CR1期异基因移植中获益的患者。临床医生可将该模型计算的预估复发风险与特异性评分评估的非复发死亡风险相权衡，以判断患者接受allo-HSCT的相对获益。目前该模型已可通过在线工具获取，未来进一步整合可测量残留病将有望提升其预测精度。
