NRF2-WNT5A 促进食管鳞状细胞癌中的干细胞持久性和放射抗性

《Cell Death & Disease》：NRF2-WNT5A promotes stem cell persistence and radioresistance in esophageal squamous cancer

　　

摘要

转录因子核因子 E2 相关因子 2 (NRF2) 驱动食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的放射抗性，从而降低治疗效果；然而，其潜在机制仍不清楚。癌症干细胞 (CSCs) 被认为具有由复杂的致癌信号网络调控的内在放射抗性。在此，结合 3D 癌症球体模型与 RNA-seq 分析，我们研究了 CSCs 中 NRF2 的过度激活及其作为通过经典 WNT/β-catenin 通路介导 CSC 相关放射抗性和干性的核心介质的作用。随后的 ChIP-seq 和 ATAC-seq 分析鉴定出非经典 WNT 配体 WNT5A 是 NRF2 的直接靶标，其活性与染色质可及性密切相关。全基因组定量分析显示，放射治疗显著增加了 NRF2 结合峰，而 NRF2 敲低则显著减弱了这些峰。临床分析进一步揭示了 ESCC 组织中 NRF2 和 WNT5A 表达水平之间存在强正相关。全面的体外和体内验证系统性地证实，WNT5A 缺失损害了 NRF2 过表达诱导的 WNT/β-catenin 激活、癌症干性和放射抗性，而 WNT5A 过表达则挽救了这些效应。结合临床数据，这些发现强化了 WNT5A 在维持食管上皮干性表型中的关键作用，并确立了其作为与预后不良相关的致癌驱动因子的地位。在机制上，在 NRF2 过度激活下，NRF2 调控的 WNT5A 与糖原合成酶激酶 -3β (GSK-3β) 相互作用，增加其在 Ser9 处的磷酸化；这使 GSK-3β 失活，解除其对 β-catenin 核积累的抑制作用，从而激活经典 WNT 通路。总之，我们确定 NRF2/WNT5A/β-catenin 轴是 ESCC 干性和放射抗性的关键调节因子，并在细胞实验、异种移植模型和临床队列中得到了验证。这些发现突出了 WNT5A 作为改善 ESCCC 患者临床结果的有前景的生物标志物和治疗靶点的潜力。