IKBKE-YAP轴介导的Hippo通路与NF-κB通路之间的相互抑制作用，共同促进了肝脏肿瘤的发生过程

《Cell Death & Disease》：IKBKE-YAP axis-mediated reciprocal inhibition between Hippo and NF-κB pathways complementarily drives liver tumorigenesis

　　

摘要

Hippo信号通路的失活对肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生起着关键作用。然而，直接靶向该通路的关键下游效应因子YAP在HCC治疗中取得的临床疗效有限。本研究发现，在受到炎症刺激时，IKBKE除了促进炎症反应外，还会通过与YAP的直接相互作用使其失活。因此，抑制IKBKE会导致YAP的转录活性增强，进而使癌细胞对IKBKE的阻断产生抗性。从机制上看，IKBKE直接磷酸化YAP，从而阻止其向细胞核转运并促进其降解。因此，抑制IKBKE会使HCC细胞对YAP抑制剂变得更加敏感。相反，阻断YAP会通过诱导IKBKE的转录来增强NF-κB信号通路，从而导致化疗耐药性。值得注意的是，在异种移植模型和C-Myc驱动的HCC小鼠模型中，同时抑制YAP和IKBKE能够协同抑制肿瘤生长。综上所述，我们发现了HCC中Hippo通路和NF-κB通路之间存在双向负反馈机制，这一机制由YAP和IKBKE之间的相互作用调控。这一调控网络为结合使用IKBKE抑制剂和YAP阻断剂来有效治疗HCC提供了理论依据。