原花青素 C1 激活 Nrf2/HO-1 以维持体内线粒体稳态并抵抗骨关节炎中的软骨细胞衰老

《Cell Death & Disease》：Procyanidin C1 activates Nrf2/HO-1 to preserve in vivo mitochondrial homeostasis and counter chondrocyte senescence in osteoarthritis

　　

摘要

骨关节炎（OA）部分由软骨细胞衰老、线粒体功能障碍和慢性炎症驱动，然而目前缺乏直接针对这些衰老机制的疾病修饰疗法。在此，我们将葡萄籽源多酚原花青素 C1（PCC1）鉴定为一种抗衰老治疗候选药，它通过激活 Nrf2/HO-1 轴来维持软骨细胞线粒体稳态并减轻衰老。在叔丁基过氧化氢诱导的衰老软骨细胞中，PCC1 降低了衰老相关 β-半乳糖苷酶活性，减弱了衰老相关分泌表型因子的分泌，恢复了线粒体膜电位和动态，限制了细胞外基质降解并抑制了 NF-κB 激活。网络药理学和转录组分析将 Nrf2 确定为 PCC1 的潜在分子靶点，我们使用细胞热位移分析和药物亲和力响应靶点稳定性分析对此进行了验证。体外沉默 Nrf2 基因消除了 PCC1 介导的保护作用，证实了 Nrf2 是 PCC1 抗衰老和线粒体效应所必需的。在手术诱导的前交叉韧带切断 OA 模型中，在 Nrf2 充足的小鼠中，给予 PCC1 可减少软骨侵蚀，保持基质组织和软骨下骨结构，并减轻滑膜炎，而 Nrf2 缺乏则消除了这些益处。综上所述，这些发现确立了骨关节炎中 PCC1、Nrf2/HO-1 激活和软骨细胞线粒体稳态之间的机制联系，并支持将 Nrf2 导向的抗衰老疗法作为减缓 OA 进展的再生策略。