《Cell Biochemistry and Function》：The Significance of cGAS-STING Signaling in Response to Oncogenic Viruses
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环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路作为关键的DNA传感器，在先天免疫应答的调节中发挥重要作用。该通路可通过感知异常DNA而被激活，对于抵抗病原微生物入侵以及维持组织稳态具有重要意义。此外，cGAS-STING通路在癌
环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路作为关键的DNA传感器，在先天免疫应答的调节中发挥重要作用。该通路可通过感知异常DNA而被激活，对于抵抗病原微生物入侵以及维持组织稳态具有重要意义。此外，cGAS-STING通路在癌症中具有双重作用，致癌病毒可通过多种机制引起体内细胞癌变，从而影响人类健康。本综述探讨了cGAS-STING在免疫过程中的重要作用，以及引起人类肿瘤病变的病毒可激活cGAS-STING，导致病毒受抑制并进一步预防相关癌症的发生和发展，同时病毒也可通过cGAS-STING矛盾地促进相关癌症的进展。并且基于cGAS-STING的激活机制，总结了以不同方式发挥作用的激动剂和抑制剂。
1 Introduction
先天免疫是机体抵御外来病原体入侵的第一道防线。模式识别受体（PRRs）作为先天免疫系统的关键组分，通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）启动宿主防御。其中，DNA传感器环磷酸鸟苷-腺苷酸合成酶（cGAS）在先天免疫中发挥不可或缺的作用。cGAS与DNA结合后催化GTP和ATP生成哺乳动物环二核苷酸（CDN）2′,3′-环鸟苷酸-腺苷酸（2′,3′-cGAMP），进而激活干扰素基因刺激因子（STING），诱导I型干扰素（IFN-I）和促炎细胞因子表达，介导宿主抗病毒防御。全球约20%的人类恶性肿瘤归因于感染因子，其中致癌病毒约占15%。七种人类致癌病毒包括乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）、 Epstein-Barr病毒（EBV）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）、梅克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）、人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）和丙型肝炎病毒（HCV）。这些病毒通过不同机制感染宿主细胞，诱导细胞癌变，且cGAS-STING信号在其中发挥双重作用。
2 Overview of the cGAS-STING Pathway
2.1 Composition of the cGAS-STING Pathway
2.1.1 cGAS
cGAS的分子结构分为N端结构域和C端催化结构域。C端催化结构域包含NTase核心和Mab21结构域，具有高度保守的催化活性中心。cGAS识别双链DNA（dsDNA）后发生构象改变，形成2:2二聚体或高阶复合物，进而催化生成第二信使2′,3′-cGAMP。cGAS优先结合dsDNA，其结合能力取决于DNA长度，而不依赖序列特异性。
2.1.2 STING
STING包含配体结合结构域（LBD）和C端尾（CTT），两者均朝向细胞质。cGAMP结合STING二聚体后触发构象重排，促进STING寡聚化及向高尔基体周围区域转位。STING通过其CTT中的保守基序招募TANK结合激酶1（TBK1），活化的TBK1磷酸化STING，并进一步招募和磷酸化干扰素调节因子3（IRF3），最终诱导IFN-I表达。此外，STING还可激活NF-κB、信号转导与转录激活因子6（STAT6），并促进转录因子EB（TFEB）介导的溶酶体生物发生。其他DNA传感器如IFNγ诱导蛋白16（IFI16）也可在DNA应激条件下以非经典方式激活STING复合物。
2.2 Mechanism of Action of the cGAS-STING Pathway
病原感染或细胞应激时，dsDNA诱导cGAS激活并合成cGAMP。cGAMP与STING二聚体结合，触发STING寡聚化，随后经COP-II包被囊泡运输至内质网-高尔基体中间区室（ERGIC）和高尔基体。在此过程中，STING招募TBK1，促进TBK1自身磷酸化及STING Ser366位点磷酸化，进而招募IRF3。磷酸化的IRF3二聚化并入核，诱导IFN-I和ISGs基因表达；同时STING与IKK结合激活NF-κB，促进炎症介质产生。此外，液-液相分离（LLPS）是cGAS感知胞质dsDNA的关键物理机制，但KSHV、EBV ORF52蛋白和HSV-1 VP22蛋白可破坏cGAS-DNA凝聚体以实现免疫逃逸。
2.3 Regulation of the cGAS-STING Pathway
cGAS-STING信号通路受多种翻译后修饰（PTMs）调控，包括磷酸化、泛素化、去乙酰化、SUMO化、棕榈酰化和谷氨酰化。例如，AKT介导cGAS Ser305磷酸化抑制其酶活性；RNF185介导cGAS泛素化增强其活性；TRIM38介导cGAS和STING的SUMO化增强其稳定性。负向调控方面，胞质核酸酶如DNase II、TREX1和SAMHD1可清除胞质DNA，防止通路过度激活；DNA传感器如IFI16也可抑制cGAS活性。
3 Research on the Association Between cGAS-STING and Oncogenic Viruses
3.1 DNA Viruses
3.1.1 HBV
HBV是一种包膜dsDNA病毒。在HBV感染的肝细胞中，裸露的松弛环状DNA（rcDNA）可被cGAS识别并激活cGAS-STING通路。HBV颗粒可被巨噬细胞内吞，经cGAS-STING信号轴诱导M1型极化，分泌抗病毒效应分子。STING信号激活可通过表观遗传抑制cccDNA，并通过激活自噬流减轻肝纤维化。然而，HBV感染可下调METTL14，减弱其介导的cGAS mRNA降解，导致cGAS-STING持续激活，加速肝硬化及肝细胞癌（HCC）进展。
3.1.2 HPV
HPV是一种无包膜小dsDNA病毒。HPV18 E7癌蛋白可直接与STING结合，特异抑制NF-κB通路激活，HPV E6可降低STING磷酸化水平。HPV感染导致宫颈癌细胞中IFI16高表达，IFI16激活STING-TBK1-NF-κB轴，上调程序性死亡配体1（PD-L1），介导肿瘤免疫逃逸并促进癌细胞增殖、侵袭和肿瘤形成。
3.1.3 EBV
EBV是γ-疱疹病毒家族成员。EBV感染初期，其基因组DNA被cGAS感知，经cGAS-STING-TBK1轴诱导IFN-I反应。然而，在鼻咽癌（NPC）中，EBV诱导TRIM29介导STING的K48连接泛素化，导致STING降解，从而维持病毒感染。在EBV相关胃癌（EBVaGC）中，EBV激活cGAS-STING通路，上调OLFM4或CD47表达，分别通过YAP激活或巨噬细胞吞噬逃逸促进癌变。
3.1.4 KSHV
KSHV是一种可直接致癌的疱疹病毒。其编码的病毒IFN调节因子1（vIRF1）可阻止STING与TBK1相互作用，抑制STING磷酸化及IFN-β信号。此外，KSHV ORF48蛋白与PPP6C形成复合物，使STING去磷酸化而失活。这些机制使KSHV能够多途径逃逸cGAS-STING介导的先天免疫监视。
3.1.5 MCPyV
MCPyV是一种dsDNA病毒，与默克尔细胞癌（MCC）相关。研究发现，裸露的MCPyV DNA可被cGAS识别，激活STING-TBK1-IRF3轴，诱导ISGs和炎症细胞因子产生。IFI16参与细胞因子诱导但不影响ISGs。cGAS-STING激活导致的炎症反应与MCPyV自身基因转录复制协同，可能促进MCC的发生发展。
3.2 RNA Viruses
RNA病毒本身不产生DNA中间体，但可通过线粒体应激、DNA损伤和微核形成释放胞质DNA，从而间接激活cGAS-STING通路。
3.2.1 HTLV-1
HTLV-1是一种逆转录病毒，主要感染CD4
+ T细胞。研究显示，HTLV-1感染单核细胞时，在SAMHD1存在下产生逆转录中间体（RTI），该中间体可被STING识别，启动IRF3-Bax介导的细胞凋亡，导致病毒无法感染单核细胞。
3.2.2 HCV
HCV是一种RNA病毒，其NS4B蛋白与STING共定位于内质网，破坏STING-TBK1相互作用，抑制IFN-I应答。cGAMP可激活STING介导的IFN-I产生，抑制HCV基因1b型Con1复制，但对2a型JFH1复制抑制作用较弱，这归因于2a型NS4B的B结构域具有更强的STING拮抗能力。
4 Targeted cGAS-STING Therapy
STING激动剂在肿瘤治疗中显示出潜力，主要分为三类：CDN激动剂（如ADU-S100）、非CDN激动剂（如DMXAA、ABZI）及其他间接激动剂（如teniposide、β-arrestin 2）。STING激动剂可与放疗、化疗或疫苗联合使用，增强抗肿瘤免疫。例如，cGAMP与HPV E7蛋白疫苗佐剂联合可抑制宫颈癌生长。然而，通路过度激活可导致自身免疫疾病，因此需要开发cGAS抑制剂（ATP/GTP竞争性或dsDNA结合抑制剂）和STING抑制剂（CDN竞争性拮抗剂或棕榈酰化抑制剂）。
5 Conclusion and Future Perspective
七种常见致癌病毒通过不同策略与cGAS-STING通路相互作用，包括免疫逃逸（如HPV18 E7结合STING抑制NF-κB，KSHV vIRF1阻断STING-TBK1相互作用）、炎症调节（如HBV诱导巨噬细胞M1极化）和基因组整合（如HCV NS4B干扰STING信号）。cGAS-STING通路在肿瘤发生发展中具有双重作用：一方面，STING介导的免疫支持微环境抑制恶性肿瘤；另一方面，高度侵袭性肿瘤可通过该通路促进免疫抑制微环境和肿瘤转移。未来研究需明确各致癌病毒与cGAS-STING通路的精确分子机制，并开发靶向该通路的药物或疗法，以改善病毒相关肿瘤的治疗效果。
