《PERIODONTOLOGY》：Mapping the omics landscape for peri-implant diseases: A scoping review
摘要
目的：描绘种植体周围健康、种植体周围黏膜炎（peri-implant mucositis）和种植体周围炎（peri-implantitis）的组学证据，并识别与诊断、监测和治疗相关的复发性分子模式及候选生物标志物信号。
材料与方法：本范围综述纳入采用基因组学（genomics）、基于DNA甲基化的表观基因组学（epigenomics）、bulk和单细胞转录组学（transcriptomics）、非编码RNA分析（包括miRNA、lncRNA和circRNA）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolomics）及微生物组（microbiome）分析的人类研究。研究结果按临床状态（健康、黏膜炎、种植体周围炎）进行整理，并在由微生物、宿主及生物材料相关因素共同塑造的种植体条件化生态位（implant-conditioned niche）背景下进行解读。
结果：在筛选出的319条记录中，共纳入78项研究。大多数研究聚焦于基因组学、转录组学和微生物组，而基于DNA甲基化的表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究较少。种植体周围健康通常与耐氧、具有生物合成活性的微生物群落及受调控的宿主反应基线相关。种植体周围黏膜炎表现为一种中间态的菌斑诱导状态，其特征是桥联厌氧菌（bridge anaerobes）的扩增和早期固有免疫激活，但在转录组学、蛋白质组学和表观基因组学数据集中代表性不足。种植体周围炎与菌群失调（dysbiosis）和宿主破坏性反应之间更强的耦合相关，包括复发性固有免疫枢纽（innate inflammatory hubs）、趋化因子驱动的髓系细胞募集（chemokine-driven myeloid recruitment）、蛋白酶活性、骨免疫失衡（osteo-immune imbalance），以及富含多胺（polyamines）和短链脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFAs）的分解代谢型代谢组学特征。DNA甲基化研究将疾病状态（在有限队列中还包括钛颗粒负荷）与甲基化模式改变相关联。非编码RNA研究提示存在与炎症和骨相关信号传导相关的额外调控网络。治疗研究表明，去污（decontamination）可减少粗糙钛表面的细菌生物量，但并不能一致地消除残留生物膜，提示生物学改善可能反映生态学转变而非完全的表面去污。
结论：目前的组学证据表明，种植体周围疾病遵循一种阶段性的、种植体条件化的生物学轨迹，而非简单的健康/疾病二元模型。
1 引言
种植体周围疾病（peri-implant diseases）包括种植体周围黏膜炎和种植体周围炎，是影响牙种植体周围软硬组织的炎症性疾病。随着过去20年牙种植体使用的增加，这些疾病已成为现代种植牙医学中的重大临床挑战。从生物学角度看，种植体周围炎是一种与菌斑相关的疾病，其特征为种植体周围黏膜炎症和进行性骨丧失。疾病进展通常呈非线性，常比牙周炎更快且更具加速性，反映出病变结构和宿主反应的关键差异。组织学研究显示，与牙周病变相比，种植体周围炎病变更大、包膜化程度更低，且延伸至更靠近嵴顶骨的位置。
临床前模型为这一进展提供了额外见解。在丝线结扎诱导的种植体周围炎中，病变的形成缺乏牙齿周围可限制根向扩散的保护性胶原丰富区，并在嵴顶骨处含有大量破骨细胞，这与加速的骨丧失一致。值得注意的是，即使移除结扎线后骨丧失仍常持续（“自发性进展”），强调了病变的自我延续特性。骨丧失在改良种植体表面周围也比车削表面周围更为显著。
这些差异表明，种植体周围炎不应简单地被视为发生在种植体周围的牙周炎。除了公认的解剖学和组织病理学区别外，种植体周围病变直接延续于穿黏膜生物材料表面，处于由种植体表面形貌、表面化学和降解产物暴露所塑造的微环境中。因此，种植体周围疾病可以被理解为发生在微生物菌群失调、宿主炎症反应和生物材料相关局部因素交界处的疾病。这一更平衡的观点得到了以下研究的支持：钛可能影响种植体周围微生物环境，以及更新的组学证据表明种植体周围炎不仅在微生物组成上与牙周炎不同，而且在微生物活性和炎症模式上也有所差异。总体上，这些观察支持一种病因发病学模型，即种植体周围炎不仅反映菌斑积聚，还反映由种植体生物材料和种植体周围生态位塑造的宿主-微生物相互作用。
尽管在理解种植体周围疾病的微生物、炎症和临床方面取得了进展，但其非手术和手术管理及维护仍因复杂、多因素性质而具有挑战性。传统诊断方法主要依赖于探诊深度、出血指数、化脓和放射影像骨水平变化，通常仅在疾病相对晚期才能发现，且对潜在生物学提供有限信息。虽然这些措施对于诊断和治疗计划至关重要，但它们主要是表型性的，对宿主-微生物生物学、疾病活动性或未来进展提供的信息有限。常规单一生物标志物也可能仅提供部分信息，因为种植体周围疾病源于相互作用的微生物、炎症和组织重塑过程，而非单一主导通路。在此背景下，组学方法通过能够在不同生物学层面更广泛地表征分子和微生物变化而提供附加价值，而多组学整合提供了一个框架，将这些层面与临床表型、治疗反应和风险分层联系起来。
组学技术已成为以更高深度和分辨率研究种植体周围疾病机制的日益重要的工具（图1）。“组学”指表征整个生物学层面的高通量方法，包括基因组学（基因组水平变异）、表观基因组学（表观遗传修饰）、转录组学（RNA表达）、蛋白质组学（蛋白质组成和丰度）、代谢组学（小分子代谢物）和宏基因组学（微生物群落基因组）。测序、质谱和生物信息学的进展现在允许对基因、蛋白质、代谢物和微生物群落进行全面、基本无偏的分析，改变了生物医学研究并为牙科学开辟了新可能性。更广泛地，在医疗保健领域，组学技术越来越多地用于揭示复杂疾病的多因素性质，并识别可能支持诊断、风险分层和个性化护理的分子和微生物特征。
图1展示了扩展的种植体周围疾病中心法则概念框架，整合了宿主分子层面、微生物组和环境/生物材料相关影响及相应的组学技术。
多个组学层面的整合（即整合多组学）是将分子谱与临床表型联系起来的有前景策略；然而，此类整合的人类种植体周围队列研究仍然有限，当前证据主要来自单一组学研究。通常描述两种互补的概念方法。在表型优先方法中，临床定义的状态（如种植体周围健康、种植体周围黏膜炎、种植体周围炎或治疗反应）被用作起点，并通过分析分子层面（如转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组）来识别潜在特征。在基因型优先方法中，分子变异（通常是宿主遗传变异或表观遗传标记）是起点，并检查其与疾病风险或表型的关系。
迄今为止，许多单一组学研究已调查了种植体周围疾病。然而，现有证据在个体组学模式间仍显分散。人类队列中的综合多组学分析仍然缺乏。对文献的综述对于绘制已知信息、识别空白和确定未来研究重点非常必要。这种综合在种植体周围疾病中尤为相关，因为新兴证据表明疾病表达不仅反映菌斑相关炎症，还反映生物材料修饰的宿主-微生物相互作用。通过收集和批判性评估当前发现，本综述旨在为有兴趣使用基于组学策略更好地理解、诊断和治疗种植体周围疾病的临床医生和研究人员提供参考。为增强临床相关性，每个组学层面都结合患者路径进行分析，从种植体周围健康经种植体周围黏膜炎到种植体周围炎，并在可用时分析治疗反应。
2 材料与方法
本范围综述按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）范围综述扩展版清单报告。目标、纳入标准和方法事先指定，并根据乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）范围综述方案记录。方案已在开放科学框架上注册。指导本综述的研究问题是：“目前用于描述人类种植体周围疾病的基于组学研究方法的范围是什么？”
2.1 检索策略
研究的Population-Concept-Context按照JBI指南制定。电子检索策略为PubMed建立，使用自由文本和MeSH术语，并调整用于其他电子数据库。检索截至2025年11月27日在六个数据库进行：PubMed (Medline)、Embase、Cochrane Library、Scopus、Web of Science和IEEE Xplore。从纳入文章的参考文献列表中进行了引文检索以获取额外出版物。由于本综述的重点是突出人类研究数据，因此排除了动物研究、体外实验、叙述性综述、社论、评论、信件和观点文章。此外，也排除了非英语文章和与组学方法使用无直接相关的研究。
表1列出了基于PCC框架的资格标准。人群为有牙种植体的人类参与者，报告种植体周围健康、种植体周围黏膜炎、种植体周围炎和/或治疗反应；排除不涉及人类牙种植体和/或不涉及种植体周围状况的研究。概念为组学方法，包括基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学/微生物组分析；排除不报告组学相关数据或结果的研究。背景为与种植体周围状况表征相关的任何临床或研究环境；排除仅限于动物模型、体外实验或非人类样本的研究。证据来源类型为报告原始组学发现的主要人类研究；排除叙述性综述、社论、评论、信件、无足够数据的会议摘要和方案。语言为英语；排除非英语出版物。
2.2 研究选择、数据提取和管理
所有检索结果上传至EndNote 21。去除重复后，两位评审员独立筛选标题和摘要。潜在相关研究全文检索并依据资格标准评估。分歧通过讨论并与第三位评审员协商解决。
开发了数据提取表格以提取研究细节（作者、年份、国家）、研究设计、样本量和参与者特征、研究的种植体周围疾病类型、相关临床和影像学参数、所用组学方法、分析的生物来源（如种植体周围沟液、黏膜下菌斑、唾液、种植体周围软组织、骨、颊/口腔黏膜细胞、外周血或口腔漱口液/含漱液），以及主要结果或发现。结果以表格和叙述形式呈现，按组学类型、研究设计和疾病亚型分类。根据范围综述方法和绘制现有文献广度和特征的目标，未对纳入研究进行正式批判性评价或偏倚风险评估。因此，研究结果旨在提供证据图谱和解释性综合，而非对证据强度的定量或质量加权评估。
3 结果
系统检索产生319条记录，去除重复后207条基于标题和摘要进行筛选。引文检索又识别了24条记录。寻求了90条记录的全文，本综述纳入78篇出版物。排除原因见附录S3。
3.1 种植体周围疾病的基因组学见解
在纳入的基因组关联研究中，种植体周围黏膜炎尚未作为独立宿主遗传单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）结局进行评估。比较主要限于种植体周围炎与健康对照，使黏膜炎特异性遗传风险谱基本未表征。相应地，22项研究评估了种植体周围炎的基因组学方法。分析的生物来源主要为颊/口腔黏膜细胞和外周静脉血，使用唾液、种植体周围沟液或漱口液/口腔含漱液的研究较少。大多数研究为病例-对照研究（n=17），5项为横断面研究。方法学上，所有纳入研究使用靶向候选基因方法，包括基于PCR的基因分型、限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism, RFLP）、等位基因特异性PCR、实时PCR、Sanger测序或可变数目串联重复（variable number tandem repeat, VNTR）分析；没有研究使用全基因组扩增（whole-genome amplification, WGA）或全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）。对外部有效性至关重要的一点是，只有两项研究明确排除了吸烟者和/或有牙周炎病史的患者。临床上，探诊深度（probing pocket depth, PPD）、探诊出血（bleeding on probing, BOP）和菌斑评分等核心指标常被记录。然而，边缘骨丧失（marginal bone loss, MBL）仅在两个数据集中量化（平均MBL分别为5.58和4.44 mm），限制了对病变严重程度的分级和队列间的可比性。生物样本主要为每位患者一份（颊黏膜细胞和外周静脉血），唾液、种植体周围沟液或口腔含漱液样本较少。基因分型方法包括RFLP、实时PCR、Sanger测序和等位基因特异性PCR。
共调查了30个SNP与种植体周围炎易感性的关联（表2）。所检查的SNP主要涉及炎症细胞因子信号传导、固有免疫识别/趋化性和骨/细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑，完整的研究层面细节总结于表2。
表2列出了种植体周围炎的遗传关联研究和关键SNP发现。在细胞因子通路中，IL-1家族位点是最常研究的。在白种人队列中关联通常为零，中东和中国数据集报告了倾向风险的信号，IL1RN等位基因2的重复结果不一致。TNFA rs1800629的发现在不同人群中不一致。IL16 rs4072111在一个队列中被报告为风险标记，IL10/IL6变异在纳入研究中与种植体周围炎无关。
对于固有免疫和趋化性相关基因，CD14和CXCR2变异在几个队列中与种植体周围炎易感性相关，尽管方向因祖先和基因型而异。FCGR2A和EGF在中国队列中也报道了保护性关联，而FCGR3A不显著。在骨代谢和ECM通路中，OPG相关变异显示可变效应，其他骨候选基因大多为阴性。在ECM基因中，MMP8 rs11225395在一个白种人队列中被报告为风险标记，MMP3 rs3025058 (6A/6A)在中东队列中为保护性，而TIMP-2和TGFβ3与风险增加无关。最后，新兴证据表明非编码RNA多态性（miR-155 rs767649, miR-27a-5p rs895819）可能在中国队列中导致易感性。
SNP与种植体周围状态之间的临床相关性提示了严重程度相关模式，但仅跨越健康和种植体周围炎，因为种植体周围黏膜炎尚未作为独特遗传结局进行分析。种植体周围健康倾向于与保护性或修复导向基因型聚类，并对应较低的牙龈指数/菌斑指数、较浅的PPD和稳定的MBL。细胞因子和趋化因子通路中的风险基因型（如IL-1 T、IL-16 T、CXCR2杂合子）和固有/ECM基因（如TNF-α A/AG、CD14风险等位基因、OPG rs2073618 C/CC、MMP-8 rs11225395 T）在种植体周围炎病例中更常见，并常与较高的菌斑和出血评分、更深的牙周袋和更大的边缘骨丧失相关。
3.2 表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学
鉴于每个组学层面中符合条件的人类研究数量有限，这些发现一起呈现以提供当前证据的简明概述并便于跨模式比较。表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究的特征详见附录S5。
3.2.1 表观基因组学
来自种植体周围沟液（peri-implant crevicular fluid, PICF）、牙龈组织以及一项研究中配对的牙龈组织和骨样本的现有证据表明，表观遗传调控可能在种植体周围组织中的遗传易感性和环境暴露之间提供机制联系。位点层面分析报告，在调整吸烟、糖尿病和功能时间后，种植体周围炎受累种植体部位的PICF甲基化显著高于种植体周围健康对照部位；这些甲基化差异与钛溶解颗粒正相关。转录组-甲基化组比较进一步表明，种植体周围炎和牙周炎之间的牙龈基因表达差异伴随甲基化相关改变，特别是在吸烟者中，与烟草相关表观遗传增强种植体周围组织中炎症基因激活一致。相比之下，其他研究报告在同时检查牙龈和骨时，种植体周围炎受累种植体与牙周健康部位之间的整体DNA甲基化无显著差异。跨组比较中，牙龈组织显示比骨更高的甲基化，支持组织特异性表观遗传模式。
总体上，表观基因组学文献支持甲基化与疾病状态以及潜在钛颗粒负荷之间的关联，但在因果关系和最受影响的特定基因靶点或通路（如免疫/炎症与骨免疫通路）方面仍无定论。种植体周围黏膜炎作为独立结局的表观基因组学数据在纳入的甲基化研究中稀疏或未报告，这些研究主要对比种植体周围炎与种植体周围健康（有时包括牙周炎）。
3.2.2 蛋白质组学
在纳入的PICF蛋白质组学研究中，种植体周围黏膜炎尚未作为独立结局进行分析，这些研究主要对比种植体周围炎与种植体周围健康（一项研究中包括健康牙齿）。蛋白质组学研究主要分析PICF以表征疾病的宿主反应特征，较少分析治疗反应。Esberg等人研究了手术疗法（开放翻瓣清创术）联合或不联合辅助釉基质衍生物（enamel matrix derivative, EMD）后PICF蛋白质组的纵向变化，代表了少数评估种植体周围炎治疗反应的组学研究之一。使用3-12个月PICF谱的主成分分析，识别出两个主要聚类：一个与种植体丧失、探诊出血、菌斑存在和未使用EMD治疗相关；另一个与种植体存活和EMD治疗相关。区分这些聚类的蛋白质主要涉及应激反应、伤口愈合、凋亡/细胞死亡、炎症过程、细胞活化和针对细菌/真菌的防御。
最近，Halstenbach等人比较了健康牙齿、健康种植体和种植体周围炎受累种植体之间的分子谱。虽然健康牙齿和健康种植体之间未检测到显著差异，但种植体周围炎与健康种植体的比较识别出59个上调蛋白和31个下调蛋白。种植体周围炎显示促炎蛋白（如S100P、dysferlin）和抗微生物蛋白（如azurocidin、髓过氧化物酶）丰度增加，这与病变部位中性粒细胞和固有防御加权的宿主反应一致。蛋白质组学研究的关键特征和主要发现总结于表3。
表3显示：Halstenbach等人（2023）为横断面研究，比较种植体周围炎种植体(P) vs 健康种植体(I) vs 健康牙齿(T)，样本为种植体PICF和牙齿龈沟液（gingival crevicular fluid, GCF），采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS，数据非依赖采集DIA工作流）。发现健康牙齿与健康种植体之间无显著差异；P vs I：59个蛋白上调，31个下调。种植体周围炎上调蛋白包括dysferlin、免疫球蛋白（如重链可变2-D）、白三烯A4水解酶（LTA4H）、S100P；中性粒细胞/抗微生物蛋白包括髓过氧化物酶、azurocidin、杀菌/通透性增加蛋白、cathelicidin抗微生物肽；蛋白水解信号与组织蛋白酶G/中性粒细胞弹性蛋白酶活性一致。下调例子包括S100A11在种植体周围炎中降低；健康种植体中“肌肉结构发育”蛋白富集。Esberg等人（2019）为纵向干预研究，比较种植体周围炎手术联合或不联合EMD治疗，3-12个月，谱与种植体丧失对比存活相关。样本为PICF，采用LC-MS蛋白质组学、聚类+OPLS-DA (VIP>1.8)。发现蛋白质表达谱识别出聚类2与种植体丧失和非EMD相关；聚类3与种植体存活和EMD相关。聚类2例子包括14-3-3家族蛋白（1433B/E/F/G/T/Z；stratifin/1433S）、A1AG1、A2MG、补体C3、触珠蛋白（HPT）和HPTR、IL1RA、PRDX1、S100A8。其他蛋白包括ANXA1、IGHG2/3、IGHA1/2、IGLL5、LAC1-3、TRFE、TRFL、APOA1、过氧化氢酶、cystatin B、纤维蛋白原γ、HBA、丙酮酸激酶、转甲状腺素蛋白。
3.2.3 代谢组学
PICF的代谢组学分析虽然仅限于两项研究，但一致地区分了种植体周围健康和种植体周围炎，并提示了疾病进展的候选标记。在一项靶向/非靶向代谢组学分析中，179个代谢物区分了种植体周围健康与种植体周围炎，其中果糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸和琥珀酸在种植体周围炎部位显著升高，并与包括卟啉单胞菌和密螺旋体在内的牙周病原体正相关。在同一研究中，短链脂肪酸（包括异丁酸）和芳香酸（如3-苯基丙酸）与平均边缘骨丧失、探诊深度和探诊出血相关。
一项补充研究报告，多胺与氨基酸比率（尸胺/赖氨酸、腐胺/赖氨酸）反映了蛋白水解微生物代谢，可区分种植体周围健康与疾病，具有有前景的诊断潜力。另一方面，α-酮戊二酸（一种与宿主防御细胞激活相关的免疫代谢物）与健康相关。同一研究还表明，代谢组学特征可能有助于区分稳定性和进行性种植体周围炎。生物素、丙酸盐和缬氨酸与骨稳定性相关，而脯氨酸和1,3-二氨基丙烷预测至少1 mm的额外骨丧失。
总体而言，种植体周围炎受累种植体/部位显示出更大的代谢多样性，富含多胺和短链脂肪酸，与蛋白水解、厌氧宿主-微生物环境一致，并表明对早期风险评估和监测的潜在效用。尽管如此，表观基因组学和代谢组学证据主要来自小型、多为横断面的队列，限制了因果推断和普适性。
3.3 转录组学谱和基因表达模式
共回顾了26项关于种植体周围炎的转录组学研究。这些包括对种植体周围软组织/牙龈活检、种植体周围袋软组织、肉芽组织、种植体周围沟组织和沟液、黏膜下菌斑（用于宏转录组学）以及一些二次分析中合并的硬组织和软组织数据集的分析。这些涵盖了全组织微阵列和bulk RNA-seq分析，包括整合表观基因组-转录组分析、免疫相关通路分析和宿主-微生物转录组整合，以及黏膜下生态系统的宏转录组学和更高分辨率的单细胞RNA-seq，用于绘制免疫和基质异质性。多项研究还通过非编码RNA方法研究转录调控，包括lncRNA-mRNA共表达和竞争性内源RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）网络分析，以及用于结局预测和疾病表征的microRNA分析。公共种植体周围数据集的二次分析进一步支持差异表达、通路富集、免疫信号推断、跨疾病比较（包括与2型糖尿病 mellitus的联系）、基因-环境相互作用分析（如吸烟/糖尿病）和基于机器学习的基因特征识别。
种植体周围黏膜炎在全转录组研究中仍代表性不足，可用证据主要来自靶向基因表达和microRNA研究，而非bulk RNA-seq/微阵列分析。
转录组学分析一致表明，种植体周围炎（peri-implantitis, PI）和牙周炎（periodontitis, PD）具有相关但不同的炎症转录谱（见第3.5节）。在多重检验校正后，PI和PD的转录本水平重叠极小，PI显示出更广泛和更独特的炎症程序，富集防御反应和固有免疫通路。在各项分析中，PI特征以固有免疫枢纽（如TLR4、CCL3、CXCL8、IL1B）为主，这些枢纽追踪免疫细胞浸润以及与细胞因子产生和白细胞募集相关的功能，而激活的CD4+ T细胞信号相对不如PD突出，尽管存在适应性激活的证据。PI组织还显示内体/溶酶体免疫和氧化应激程序与ECM重塑特征（包括非纤维胶原和蛋白酶增加）的协调富集，与快速结缔组织降解和组织破坏一致。PI与PD的bulk RNA-seq比较进一步支持种植体-骨界面处的独特生物学，包括“纤毛组装”等结构程序的富集，微生物转录数据显示PI相关生物膜中与PD相比毒力相关决定因素表达更高，与不同生态位中宿主-微生物相互作用的差异一致。更高分辨率的单细胞和解卷积分析进一步解析了PI偏向的基质和免疫构型，包括与中性粒细胞募集相关的趋化因子活性成纤维细胞亚群和与破骨细胞生成分化一致的髓系轨迹。值得注意的是，在一些分析中，即使临床健康的种植体周围黏膜也不同于健康牙龈，富集NF-κB和趋化因子相关通路，提示种植体相关基线可能使该生态位倾向于更固有免疫倾斜的炎症设定点。
总体而言，纳入的转录组学研究提示，PI与更强的固有免疫特征、伴随的ECM重塑和促骨吸收程序相关，并受非编码RNA网络和背景修饰因素（包括衰老、吸烟、糖尿病和钛相关信号）的额外调节。这些转录模式持续受衰老（↑氧化应激/衰老；↓血管生成/修复）、吸烟（↑NF-κB/HIF-1A；潜在IL10抑制）、钛磨损颗粒（无菌危险信号）和糖尿病（炎症/氧化张力增高）等暴露调节，从而强化了PI分子负荷的背景依赖性变异。在26项转录组学研究中，种植体周围炎显示出可重现的、以固有免疫为主的炎症程序，与ECM重塑和促破骨细胞/骨吸收信号耦合，并受非编码RNA网络和衰老、吸烟、糖尿病及钛相关危险信号等背景修饰因素的额外调节。相比之下，种植体周围黏膜炎在全转录组方法中仍未得到充分分析，因此阶段特异性结论主要从临床健康种植体周围黏膜（已“固有免疫倾斜”）和明显更具破坏性的种植体周围炎转录组之间的比较推断。
3.4 种植体周围微生物组在健康、种植体周围黏膜炎和种植体周围炎中的宏基因组表征
24项微生物组研究描述了种植体周围状况，涵盖美国、中国、瑞士、西班牙、意大利、葡萄牙、哥伦比亚、日本和台湾。微生物组分析主要基于使用纸尖、刮匙或探针方法收集的黏膜下/龈下种植体周围菌斑或生物膜样本，一些研究还包括龈上/龈下菌斑和配对牙周部位样本。这些研究主要为横断面研究（n=19），3项为治疗前后纵向队列，2项为已发表数据集的二次再分析。生物采样主要为来自最深种植体部位的黏膜下/龈下菌斑（纸尖或刮匙），偶尔与牙齿部位或唾液配对。在各研究中，种植体周围炎通常定义为深袋伴出血/化脓性病变和影像学骨丧失，但阈值各异（例如诊断性MBL截断值>2 mm或≥3 mm，各队列平均MBL值约2 mm至6-7 mm）。
3.4.1 分析框架和多样性指标
种植体周围生态系统的宏基因组表征通常整合三个互补视角：（i）多样性，使用α多样性（丰富度和均匀度；如Chao1、Shannon）总结样本内复杂性，β多样性（如Bray-Curtis、（非）加权UniFrac）通过排序和聚类比较群落不相似性；（ii）组成，使用16S rRNA扩增子测序或鸟枪法宏基因组学分析分类群，后者可实现物种/菌株分辨率和低丰度厌氧菌检测；以及（iii）功能，推断或直接量化基因家族和通路（如糖酵解、脂多糖LPS生物合成、厌氧呼吸）以及毒力和耐药性状。越来越多地，通过共现/关联网络检查生态结构以识别支持稳定性或失调的枢纽和相互作用模式，而纵向设计评估轨迹和治疗反应。
在许多研究中，与种植体周围健康相比，种植体周围炎倾向于显示微生物多样性和丰富度降低，而种植体周围黏膜炎通常显示中间多样性和组成，尽管多样性发现在队列和平台间并不完全一致。纵向证据表明，非手术种植体周围治疗部分恢复了健康相关分类群和功能。一个纵向队列在基线、3个月和6个月随访了种植体周围炎和对侧健康种植体，显示显著的时间变化：基线种植体周围炎部位显示较高的普雷沃菌属和梭杆菌属相对丰度，而健康种植体以链球菌属和奈瑟菌属为主，治疗后嗜血杆菌属和链球菌属增加，表明部分生态恢复而非完全回复到健康谱。一项单独的长读长16S研究分析了牙周炎和种植体周围炎治疗前后，也报告了种植体和牙齿部位独特但治疗响应的微生物组轨迹。
然而，一些扩增子研究报告了不一致的多样性指标，偶尔显示种植体周围炎中Chao1丰富度更高，反映了测序深度、引物选择、分类分辨率的 methodological差异。尽管如此，β多样性一致地区分了健康、种植体周围黏膜炎和种植体周围炎，提示向更均一的疾病相关群落趋同。种植体周围黏膜炎通常在组成上与健康重叠，但显示出趋向失调的功能特征。虽然许多研究报告种植体周围炎中α多样性较低和黏膜炎中中间谱，但绝对多样性值在队列间不可直接比较，因为测序平台、引物/区域、深度和生物信息学流程差异很大。然而，在个体研究内部始终观察到基于β多样性的分离，支持从健康到黏膜炎和种植体周围炎群落结构的可重现变化，纵向数据表明部分、治疗响应的向健康相关群落转变而非完全恢复。
研究设计因素，如口腔内配对对照，可以调节微生物群聚的明显分离。种植体表面类型和环境因素可能影响微生物结构。黏膜下钛颗粒水平升高与α多样性降低和微生物组成变化相关，而种植体表面特性似乎调节失调轨迹。唾液一致显示比龈下菌斑更高的多样性，不应直接用于生态推断。
3.4.2 健康、种植体周围黏膜炎和种植体周围炎中的分类组成
健康的种植体周围部位拥有耐氧、结构化的联合体，以放线菌属（如A. oris、A. naeslundii）、罗氏菌属、马图雷瑟棒杆菌、奈瑟菌属、副流感嗜血杆菌和早期链球菌（S. sanguinis、S. mitis）为主，并得到韦荣球菌属支持。种植体周围黏膜炎在几项研究中被描述为中间或过渡状态，其中具核梭杆菌和普雷沃菌属扩增，同时健康相关物种持续存在但网络中心性降低，与可逆的“桥联+橙色复合体”转变一致。
种植体周围炎一致地与严格厌氧菌富集相关，特别是红色复合体物种（牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌、齿垢密螺旋体），以及产丙酸菌属、微小微单胞菌、快速弗里特杆菌和牙髓卟啉单胞菌。其他复发性分类群包括脱硫球茎菌属（HMT041）和微弱摩根菌。鸟枪法宏基因组研究进一步将Synergistota和Chloroflexi（Anaerolineaceae）识别为种植体周围炎相关，并确认了健康相关物种如A. oris、C. matruchotii、N. elongata和S. sanguinis（表4和5）。在同时患有牙周炎和种植体周围炎的患者中进行的Long-read 16S rRNA基因测序进一步强调齿垢密螺旋体在深种植体周围袋中特别富集，并识别了在牙周部位不占优势的额外种植体周围炎相关物种，强化了种植体周围炎可能拥有自己的核心微生物组而非简单反映牙周生态位的观点。
表4列出了跨种植体周围状况的物种/亚种。健康中富集的物种包括：口腔放线菌、内氏放线菌、马图雷瑟棒杆菌、罗氏菌属（Rothia aeria/R. mucilaginosa）、奈瑟菌属（Neisseria oral taxon 014、Neisseria elongata、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、中间链球菌、小韦荣球菌等）。黏膜炎中富集的包括具核梭杆菌动物亚种、多种普雷沃菌属、密螺旋体属。种植体周围炎中富集的包括牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、福赛坦纳菌、齿垢密螺旋体/索氏密螺旋体/中等密螺旋体/嗜麦芽密螺旋体、中间普雷沃菌/变黑普雷沃菌/口腔普雷沃菌/齿密普雷沃菌、产丙酸菌属、微小微单胞菌、快速弗里特杆菌、Solobacterium moorei、脱硫球茎菌属HMT041、Olsenella uli、Schaalia cardiffensis、Anaerolineaceae/Synergistaceae未培养物种基因组箱等。
表5列出了报告种植体周围健康和疾病之间细菌组成统计学显著差异的研究。例如，Kumar等人（2012）发现疾病中放线菌属、消化球菌属、弯曲菌属升高，健康中普雷沃菌属、纤毛菌属等升高。Dabdoub等人（2013）发现疾病中嗜二氧化碳噬纤维菌、嗜麦芽密螺旋体、牙龈卟啉单胞菌等升高，健康中Rothia aeria、唾液链球菌等升高。Zheng等人（2015）发现疾病中Leptotrichia hofstadii、真杆菌属等升高，健康中痤疮丙酸杆菌升高。Sanz-Martín等人（2017）发现疾病中牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌、齿垢密螺旋体、产丙酸菌属、快速弗里特杆菌等升高，健康中Rothia dentocariosa、 sanguinis等升高。Daubert等人（2018）发现种植体周围炎中韦荣球菌属富集，健康中链球菌属、普雷沃菌属、嗜血杆菌属升高。Ghensi等人（2020）发现疾病中牙龈卟啉单胞菌、牙髓卟啉单胞菌、福赛坦纳菌、多种密螺旋体、具核梭杆菌、快速弗里特杆菌等升高，健康中嗜二氧化碳噬纤维菌属、多放线菌属、奈瑟菌属、罗氏菌属、链球菌属升高。Shi等人（2022）发现种植体周围炎中Holdemanella和Cardiobacterium属水平升高，黏膜炎中Oribacterium、葡萄球菌属和Ramlibacter升高。Kensara等人（2023）与Dabdoub类似。Feng等人（2024）发现黏膜炎中具核梭杆菌、多种普雷沃菌、牙龈卟啉单胞菌等升高，健康种植体中奈瑟菌属、副流感嗜血杆菌、放线菌属、罗氏菌属升高。Ghensi等人（2024）发现疾病中牙龈卟啉单胞菌、福赛坦纳菌、牙髓卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、具核梭杆菌簇5等升高，健康中未知奈瑟菌uSGB、放线菌uSGB、共生菌升高。Jia等人（2024）再分析发现疾病中密螺旋体属和弗里特杆菌属升高，健康中链球菌属、奈瑟菌属、衣氏放线菌、罗氏菌属升高。Bazzani等人（2024）发现基线疾病中牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌SGB6013、Anaerolineaceae SGB17621升高，治疗后口腔放线菌、马图雷瑟棒杆菌升高。Sinjab等人（2024）发现疾病中牙龈卟啉单胞菌、普雷沃菌属、密螺旋体属、具核梭杆菌vincentii亚种、微小微单胞菌、快速弗里特杆菌升高，健康中链球菌属、衣氏放线菌、Schaalia属等升高。Bessa等人（2025）发现疾病中微弱摩根菌、微小微单胞菌、牙龈卟啉单胞菌等升高，健康中Neisseria oral taxon 014、副流感嗜血杆菌、内氏放线菌等升高。Pais等人（2025）发现生物膜疾病中Peptostreptococcus stomatis、Alloprevotella tannerae等升高，健康生物膜中 sanguinis、Schaalia odontolytica升高。Song等人（2025）发现疾病中牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、中间普雷沃菌等升高，健康中肺炎链球菌、Neisseria elongata等升高。Tocarruncho等人（2025）发现疾病中齿垢密螺旋体、索氏密螺旋体、福赛坦纳菌等升高，健康中Anoxybacillus flavithermus等升高。Casarin
