《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：Neutrophil to High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio and All-Cause Mortality Among Asthmatic Individuals: A Cohort Study
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背景：目前，尚缺乏流行病学研究来证实中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHR）在评估哮喘人群预后中的有效性。本研究旨在利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据构建预测模型，探讨NHR在评估哮喘患者预后中的价值。
方法：本研究采用Cox回归模型、累积风
背景：目前，尚缺乏流行病学研究来证实中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHR）在评估哮喘人群预后中的有效性。本研究旨在利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据构建预测模型，探讨NHR在评估哮喘患者预后中的价值。
方法：本研究采用Cox回归模型、累积风险曲线和生存三维交互图来检验NHR与哮喘患者结局之间的关系。本研究还采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选构建预测模型的关键变量，随后使用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线和Shapley加性解释（SHAP）模型评估预测模型的性能和应用价值。
结果：Cox回归模型（HR：1.12，95% CI：1.03–1.22）、累积风险曲线和生存三维交互图均证实，在考虑其他因素后，较高的NHR与哮喘患者较低的生存率和较高的死亡风险相关。根据LASSO回归和SHAP模型，预测哮喘个体死亡风险的五个最重要显著指标为年龄、胆固醇、NHR、心血管疾病（CVD）和高血压。这些显著指标的组合在预测哮喘人群1年（AUC：0.874）、5年（AUC：0.853）和9年（AUC：0.877）全因死亡率方面表现出优越的性能。
结论：在这个具有全国代表性的哮喘参与者队列中，升高的NHR与较高的全因死亡风险独立相关。NHR可能作为一种反映全身炎症-代谢状态的便捷标志物，但其在哮喘风险分层中的临床实用性仍需在独立队列中进一步验证。
哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，以支气管痉挛和呼吸道炎症的反复发作为主要特征，严重影响全球超过3.5亿人的健康，且每年导致约25万人直接死亡，已成为全球慢性呼吸系统疾病第二大死亡原因。尽管嗜酸性粒细胞炎症在哮喘发病中备受关注，但中性粒细胞性气道炎症在重症、激素抵抗型及晚发型哮喘表型中的重要作用日益受到重视。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）已被证实与哮喘患者的生存结局相关，表明中性粒细胞性炎症与较差的哮喘控制和预后相关。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）具有抗炎和抗氧化作用，但近年研究发现其与心血管疾病（CVD）死亡率之间存在U型关联。中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHR）作为一种新兴的炎症标志物，可通过常规血液检测数据便捷获取，已被研究证实与抑郁、肾结石、牙周炎和衰弱等多种疾病的预后相关，但其与哮喘患者预后的关系尚不明确。因此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2011-2018年的数据，开展了一项队列研究，旨在探讨NHR与哮喘患者死亡风险之间的关联。
研究人员使用了多种统计方法对数据进行分析。在技术方法方面，研究数据来源于NHANES数据库，这是一项由美国疾病控制与预防中心维护的全国性调查项目，数据完全去标识化并公开可用。研究采用Cox比例风险回归模型评估NHR与死亡风险的关联，并构建了三个递进调整的模型。同时使用限制性立方样条（RCS）分析探究剂量-反应关系。通过累积死亡风险曲线和生存三维交互图直观展示NHR对生存结局的影响。为构建预测模型，研究人员采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选关键变量，并使用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线评估模型预测性能。此外，还应用Shapley加性解释（SHAP）模型量化各变量在预测死亡风险中的相对重要性，并进行了1000次bootstrap重采样和10折交叉验证进行内部验证。研究对缺失协变量（各占比低于10%）采用多重插补处理，并进行了亚组分析和敏感性分析。
研究结果部分呈现了多方面的发现。基线资料比较结果显示，研究共纳入2719名哮喘参与者，按NHR三分位数分组后，不同NHR组在吸烟状况、性别、教育水平、种族、其他慢性气道疾病（CAD）史、糖尿病、高血压、CVD史、生存状态、体质指数（BMI）、饮酒、嗜酸性粒细胞计数、血清总胆固醇（STC）和血清甘油三酯（STG）等方面存在统计学差异，且NHR升高与哮喘患者死亡可能性增加相关。NHR与死亡率的关联分析中，三项Cox回归分析表明，在调整所有混杂变量后，NHR每增加一个单位，全因死亡风险增加12%（HR：1.12，95% CI：1.03–1.22；p = 0.0101）。与最低三分位组（T1：0.19–2.51）相比，最高三分位组（T3：4.00–16.11）的死亡风险显著增加（HR：2.19，95% CI：1.33–3.59；p = 0.0020），且NHR三分位递增的趋势显著（p for trend = 0.0017）。RCS分析支持NHR与全因死亡率之间存在正向线性关联。累积死亡风险曲线与生存三维图分析同样验证了NHR越高，生存概率越低、死亡风险越高的趋势。预测模型构建方面，LASSO回归筛选出NHR、年龄、高血压、糖尿病、CVD史、癌症史、其他CAD史、糖皮质激素（GCS）和STC共九个与哮喘患者预后密切相关的变量，这些指标组合预测1年、5年和9年全因死亡率的AUC值分别为0.874、0.853和0.877，经过bootstrap验证和交叉验证后仍保持可接受的区分性能。SHAP分析显示，年龄、STC、NHR、CVD和高血压是预测哮喘患者全因死亡率的前五位最重要指标。亚组分析和敏感性分析显示，NHR与60岁以上白人女性（BMI≥25）且患有高血压但无花粉热等合并症者的更高死亡风险相关；多重插补后的敏感性分析结果与主分析保持一致，且NHR的预测区分性能优于NLR。
讨论部分指出，NHR结合了促炎和抗炎两种成分，作为免疫系统和氧化应激问题的综合指标，升高的NHR可能反映更高的炎症负荷，导致哮喘患者的不良临床结局。中性粒细胞通过释放活性氧（ROS）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）和蛋白水解酶加剧气道炎症和氧化应激，而HDL-C则通过抑制中性粒细胞活化、减少ROS产生和阻断核因子κB（NF-κB）信号通路发挥保护作用。既往研究已证实NHR与牙周炎、胆结石病和抑郁风险正相关，且可独立预测普通人群的全因和CVD死亡率。本研究的优势在于首次在大规模全国代表性样本中阐明了NHR与哮喘死亡率之间的关联，调整了众多潜在混杂因素，并通过SHAP模型量化了变量的相对重要性。但研究也存在局限性：哮喘基于自我报告的医生诊断而非客观检测，缺乏哮喘严重程度和急性发作频率等关键临床变量，NHR仅测量一次且为反映全身炎症的非特异性指标，主要结局为全因死亡而非哮喘特异性死亡，且缺乏外部验证。未来需要开展结合客观哮喘诊断、详细临床表型分析、重复NHR测量、死因特异性评估和外部模型验证的前瞻性研究。
研究结论认为，在这个具有全国代表性的哮喘参与者队列中，升高的NHR与全因死亡风险增加独立相关。NHR可能作为一种反映全身炎症-代谢状态的便捷标志物，在与既定临床风险因素共同考虑时，可为死亡风险评估提供支持性信息。然而，鉴于效应量适中、NHR的非特异性本质以及缺乏外部验证，在NHR纳入常规哮喘风险分层或临床决策之前，仍需进一步的前瞻性研究。该研究发表在《MEDIATORS OF INFLAMMATION》。
