《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：Protein Fragments: From Biomarkers to Therapeutic Targets—A Focus on α1-Antitrypsin-Derived Peptides
蛋白质片段日益被认定为兼具生物标志物与治疗靶点的双重价值，为疾病机制和潜在干预策略提供了重要见解。体外（in vitro）与体内（in vivo）研究证据表明，这些片段不仅仅是降解产物，而是具有明确的生物学活性，能够主动调节免疫信号传导，并参与急性和慢性炎症过程。本文概述了蛋白酶及其抑制剂的研究现状，特别关注通过蛋白水解裂解产生的肽片段，并重点聚焦于源自α1-抗胰蛋白酶（alpha1-antitrypsin, AAT）的片段。AAT是一种急性期糖蛋白，也是中性粒细胞弹性蛋白酶及其他丝氨酸蛋白酶的主要抑制剂。由靶标蛋白酶和非靶标蛋白酶（包括金属蛋白酶）生成的多种长度的AAT衍生肽，已在人类生物体液和组织中被检测到。这些肽段不仅反映蛋白水解活性，还提供与疾病相关炎症和组织重塑有关的临床信息。因此，它们正逐渐成为有前景的诊断、监测和预测性生物标志物。本文总结了当前关于AAT裂解片段、其生物学功能及潜在临床应用的研究进展。
1. 引言
1.1. 蛋白酶、其特异性抑制剂，以及蛋白裂解与肽片段生成的生理和病理意义
1.1.1. 蛋白酶
蛋白酶约占所有已知人类蛋白质的2%，参与包括免疫应答、凝血、组织重塑和细胞死亡在内的关键生理功能。蛋白酶根据其催化机制传统上分为五大类：丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和苏氨酸蛋白酶。
蛋白酶是催化肽键水解的特化酶，从而调控蛋白质周转、加工和功能。蛋白水解裂解是一个受到严格控制、依赖于结构的过程，该过程依赖酶与其底物之间的特异性相互作用。因此，对蛋白水解的敏感性受蛋白质构象、裂解位点的可及性以及翻译后修饰（包括磷酸化、糖基化和泛素化）的影响。除这些结构决定因素外，蛋白酶通常表现出独特的氨基酸序列偏好，进一步支配底物识别和裂解位点特异性。
蛋白酶通常根据其活性位点中的催化残基或辅因子进行分类。丝氨酸蛋白酶，包括胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶和凝血酶，利用活性位点的丝氨酸残基水解肽键，并表现出决定裂解特异性的特征性底物偏好。半胱氨酸蛋白酶，如半胱天冬酶（caspases）、组织蛋白酶（cathepsins）和木瓜蛋白酶（papain），依赖活性位点的半胱氨酸残基，通常识别切割位点周围的特定序列基序。金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）和ADAM家族成员，需要二价金属离子（通常为Zn
2+）来发挥催化活性，并通常表现出对裂解位点邻近残基的偏好。苏氨酸蛋白酶主要由多亚基蛋白酶体系统的催化核心代表。在生理条件下，蛋白水解受到严格调控，对于维持组织稳态以及凝血、组织重塑和免疫调节至关重要。相反，失调的蛋白水解活性有助于多种疾病的发病机制，包括慢性炎症性疾病、癌症、神经退行性疾病和凝血病。
1.1.2. 内源性蛋白酶抑制剂
为维持组织稳态并防止不受控制的蛋白水解，蛋白酶活性受内源性抑制剂调控，包括丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂（cystatins）和金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs）。这些抑制剂本身易受靶标和非靶标蛋白酶的蛋白水解裂解影响，该过程可改变其抑制活性，从而影响局部蛋白酶-抗蛋白酶平衡。在这些调节蛋白中，serpins采用独特的自杀底物机制：反应中心环（reactive center loop, RCL）内的蛋白水解裂解触发大规模构象重排，将靶标蛋白酶捕获在稳定的共价复合物中，从而不可逆地使酶和抑制剂均失活。一个众所周知的例子是α1-抗胰蛋白酶（AAT），它通过该机制中和中性粒细胞弹性蛋白酶，形成不可逆的AAT-弹性蛋白酶复合物，并使两种分子均功能性失活。
虽然serpins在RCL处的裂解通过形成稳定复合物导致蛋白酶抑制，但在非功能性位点或由非同源蛋白酶进行的裂解通常会破坏抑制剂结构而不赋予抑制活性。因此，抑制剂功能丧失，允许蛋白水解活性增加。在MMP系统中存在类似机制，TIMPs的蛋白水解降解可释放MMP活性并促进细胞外基质重塑。这些过程在慢性炎症和癌症等病理状况中尤为重要，其中蛋白酶-抗蛋白酶平衡的破坏可驱动组织损伤、侵袭和疾病进展。
内源性抑制剂的蛋白水解加工代表一种动态调节机制，可根据生理需求（如炎症、组织修复和细胞凋亡）微调蛋白酶活性。此外，裂解事件可产生调节细胞信号传导、免疫应答和组织稳态的生物活性肽片段，为蛋白酶调控网络增加了额外的复杂性层。这些片段可通过结合细胞表面受体、改变信号通路或调节免疫细胞行为而局部或全身性地发挥作用，为蛋白酶驱动过程增加了额外的调节层。
1.1.3. 蛋白水解片段及其生物学作用
除蛋白质降解外，蛋白水解加工可产生具有独特生物学功能的生物活性片段。在许多生物系统中，蛋白水解是将无活性前体转化为功能活性分子的重要机制。经典例子是胰岛素原转化为活性胰岛素，这是葡萄糖稳态所必需的；或白细胞介素-1β前体（pro-IL-1β）需要半胱天冬酶-1（caspase-1）进行蛋白水解裂解以产生成熟的具有生物活性的IL-1β，后者是炎症信号传导中的核心细胞因子。在免疫调节中，蛋白水解级联反应产生关键效应分子。例如，补体激活涉及C3和C5的顺序裂解，产生过敏毒素C3a和C5a，它们协调炎症和趋化反应。同时，组织蛋白酶（cathepsins）和颗粒酶（granzymes）等蛋白酶通过加工病原体衍生蛋白和促进免疫效应机制来促进病原体清除，从而有助于宿主防御。总的来说，这些蛋白水解系统形成相互连接的网络，不仅驱动先天免疫激活，还塑造免疫应答的幅度和特异性。
蛋白水解在组织重塑中也发挥作用，其中MMPs降解细胞外基质成分以调节伤口愈合、血管生成和纤维化。然而，失调的蛋白水解活性可驱动病理性重塑和疾病进展。在癌症生物学中，蛋白水解系统通过多种机制促进肿瘤进展，包括降解p53和视网膜母细胞瘤蛋白等关键调节蛋白，从而破坏细胞周期控制和细胞凋亡。这些例子突显蛋白水解作为基本调节机制，不仅降解蛋白质，还产生塑造生理和病理过程的生物活性片段。
蛋白水解衍生片段在广泛的疾病谱中日益被认定为具有临床相关性的分子实体。在阿尔茨海默病中，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）被β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶顺序裂解，产生淀粉样蛋白-β肽（Aβ40和Aβ42），作为早期诊断和疾病进展的既定生物标志物。在凝血障碍中，纤维蛋白降解产物如D-二聚体反映持续的纤维蛋白溶解，并被广泛用作血栓形成和肺栓塞的排除试验。类似地，源自AAT的循环蛋白水解片段，连同降钙素原衍生肽，与脓毒症严重程度相关，并有望作为预后生物标志物。在心血管疾病中，N末端前脑钠肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）作为心力衰竭严重程度和预后的可靠指标。除这些可溶性肽标记物外，泛素片段反映蛋白酶体降解受损，并与癌症和神经退行性疾病有关。在肌肉骨骼和纤维化疾病中，MMPs生成的胶原片段作为细胞外基质周转和组织降解的指标。此外，在ECLIPSE COPD队列中，特定的弹性蛋白降解产物与不良预后相关。总的来说，这些例子说明蛋白酶生成片段代表了一类异质性的疾病相关分子，具有重要的诊断和预后价值。
2. AAT作为蛋白水解生成肽的前体
编码AAT的SERPINA1基因长12.2 kb，位于14号染色体长臂32.13位置（14q32.1），包含三个非编码区（1a–c）、四个蛋白质编码外显子（II–V）和六个内含子。迄今为止，已鉴定出200多个SERPINA1变异体，其中许多导致AAT的定量和/或定性改变，AAT是该基因编码的急性期糖蛋白。天然AAT合成为418个氨基酸的前体，含24个氨基酸的N端信号肽，在分泌过程中被切割，产生成熟的394个氨基酸蛋白质。成熟蛋白在三个天冬酰胺残基（Asn46、Asn83和Asn247）处糖基化，形成分子量约为52 kDa的糖蛋白。AAT是白蛋白和免疫球蛋白之后最丰富的循环蛋白之一，正常血清浓度为1.3–2 g/L。肝脏是AAT的主要来源（约80%–90%），尽管上皮细胞、肺泡细胞、组织巨噬细胞、单核细胞和粒细胞产生的肝外来源也贡献于全身和局部AAT库。
生理上，AAT是蛋白酶-抗蛋白酶平衡的关键调节因子，通过抑制炎症反应期间释放的中性粒细胞衍生丝氨酸蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶3和组织蛋白酶G）来维持细胞外基质完整性，特别是弹性蛋白。除丝氨酸蛋白酶外，AAT还被报道通过抑制选定的半胱氨酸蛋白酶（包括钙蛋白酶（calpains）和半胱天冬酶-1和-3）以及某些MMPs（如明胶酶B（MMP-9））来调节更广泛的蛋白水解网络，从而促进组织保护和炎症消退。这些活性使AAT成为组织稳态、修复和再生的中心调节因子。
功能性循环AAT的缺乏，最常见由遗传性SERPINA1变异引起，导致AAT缺乏症（AATD），该病症与慢性肺病和肝病的易感性增加密切相关。除遗传变异外，AAT可经历翻译后修饰，包括聚合、氧化、蛋白水解裂解以及与其他生物分子的相互作用，所有这些均可显著改变其结构和功能。例如，聚合的AAT主要在肝细胞内积累，可诱导慢性细胞应激和炎症，最终导致进行性肝病，包括纤维化、肝硬化，严重情况下可发展为肝细胞癌。相反，氧化修饰，特别是在关键甲硫氨酸残基处，损害AAT的抗蛋白酶活性并降低其在发炎组织（如肺）中的保护能力。蛋白水解裂解虽然消除了AAT的经典抑制功能，但产生AAT-蛋白酶复合物，据报道可增强肝细胞中SERPINA1基因表达，从而促进功能性AAT的代偿性合成。重要的是，这些翻译后修饰不仅导致天然AAT的功能性获得性缺乏，还产生具有潜在不同生物活性的结构修饰或裂解/片段化AAT分子。
3. AAT片段的生成
AAT不仅在表达和翻译后修饰水平上受到调节，还经历蛋白水解加工，产生一系列具有生物学相关性的片段。AAT片段化最具特征性的形式发生在其与靶标丝氨酸蛋白酶的经典抑制性相互作用期间。结构上，AAT采用保守的serpin折叠，包含RCL和主要β-折叠结构，包括β-折叠A和β-折叠C。C端区域有助于β-折叠C的形成，对于维持分子的结构稳定性至关重要。因此，该区域的突变或结构扰动可显著影响AAT折叠、分泌和功能活性，包括其抑制能力以及与靶标蛋白酶和细胞受体的相互作用。
在与中性粒细胞弹性蛋白酶等酶形成稳定共价复合物后，AAT的RCL在Met358–Ser359键处被裂解，导致分子发生大规模构象重排。该构象转变产生约36个氨基酸的C端片段，最初与较大的N端部分非共价结合，随后解离并可能释放到细胞外环境或循环中。除这种生理性的“自杀抑制剂”机制外，AAT高度易受宿主和病原体来源的多种蛋白酶的非常规蛋白水解裂解影响。这些酶在多个位点裂解AAT，主要位于RCL内部或附近，导致抗蛋白酶活性丧失并产生异质性肽片段，而不形成稳定复合物。参与该过程的蛋白酶包括宿主酶如组织蛋白酶L（cathepsin L）、胶原酶（collagenases）、基质溶解素（stromelysin）、明胶酶B（MMP-9）和胶原酶3（MMP-13），以及源自金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、粘质沙雷菌（Serratia marcescens）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）弹性蛋白酶的细菌蛋白酶。此外，内化的AAT可被细胞内半胱天冬酶-3裂解。相反，新合成的、细胞内聚合的Z-AAT（携带致病性p.Glu366Lys突变（E366K；统一了历史性的Glu342Lys/E342K编号））经历蛋白酶体苏氨酸蛋白酶的降解。蛋白酶体加工后，某些超过20个氨基酸的生物活性片段被主动转运出细胞。这些机制突显细胞内蛋白水解作为内源性AAT衍生肽的一个合理但尚未表征的来源。
AAT衍生肽已在多种人体组织和生物体液中检测到，包括尿液、支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid, BALF）、龈沟液、脾脏和胆汁、肺组织、颈动脉、胎盘和乳头抽吸液。其广泛分布反映了在生理条件和以炎症、氧化应激和蛋白水解负担增加为特征的病理状态下，蛋白酶驱动的AAT持续周转。
4. AAT肽的生物学作用
AAT衍生肽表现出多样的生物活性，调节免疫和非免疫细胞过程。根据其特定序列和局部微环境，这些片段可引发促炎或抗炎反应。在已充分表征的AAT衍生肽中，C36和C42片段主要显示促炎特性。两种肽均激活中性粒细胞，通过增强趋化性、脱颗粒、活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生和内皮粘附促进其募集至炎症部位。此外，C36和C42刺激促炎细胞因子和趋化因子的释放，包括IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-8，而C42还刺激内皮粘附分子（包括sVCAM-1和sICAM-1）的释放。机制上，C36似乎激活与脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导通路部分重叠的信号级联，通过NF-κB、PPARα、PPARγ和AP-1信号通路驱动单核细胞活化。
虽然C42主要促进白细胞活化，但C36片段已被报道抑制中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap, NET）的形成。这种功能差异突显了AAT衍生肽在微调炎症反应中复杂且依赖于背景的作用，且不仅限于中性粒细胞。
AAT衍生肽还有助于组织保护和屏障完整性维持。C44肽保留部分抗蛋白酶活性，并已被证明可逆地抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G。此外，C44可直接与细胞外基质成分相互作用，提示其在炎症期间维持组织结构的潜在作用。同时，C36和C42均通过G蛋白依赖性信号通路促进紧密连接组装，从而在小鼠模型中防止内皮屏障功能障碍。
除这些免疫调节和结构功能外，AAT衍生肽可影响代谢和肝脏通路。具体而言，C36肽已被证明通过与α1-胎蛋白转录因子（α1-fetoprotein transcription factor, FTF，也称为LRH-1）直接相互作用来抑制胆汁酸合成。该相互作用阻止FTF结合其靶DNA共有序列，下调限速胆汁酸合成酶CYP7A1和CYP8B1的表达。总的来说，这些发现表明AAT衍生肽参与肝脏代谢的调节，将其生物学相关性扩展到经典炎症级联之外。
值得注意的是，在较高浓度下，C36肽已被证明可自组装成纤维状结构，可调节细胞代谢，特别是在单核细胞中。类似纤维形式的AAT衍生肽已在动脉粥样硬化斑块中被鉴定，与增强的受体介导的低密度脂蛋白摄取相关。这些观察结果导致了一种假说，即聚集的AAT肽可能有助于动脉粥样硬化中的脂质积累和炎症过程。
总之，AAT衍生片段构成一个动态调节网络，调节炎症的起始和消退阶段。
5. AAT片段的临床相关性
AAT衍生肽已成为生物活性分子。通过参与炎症、免疫和组织重塑过程，它们作为疾病诊断、预后、风险分层和治疗反应监测的候选生物标志物具有吸引力。同时，临床前研究和早期临床研究表明，选定的AAT衍生肽也可能表现出治疗特性，特别是在炎症和免疫介导的疾病中。迄今为止，多种AAT衍生肽已在临床环境中作为生物标志物进行评估，涉及包括肾小球疾病、脓毒症、肺纤维化、牙龈炎、颈动脉狭窄和肺癌在内的多种疾病。
重要的是，单个AAT衍生肽的生物学和临床相关性不仅受其氨基酸序列和长度的影响，还受其生成的局部组织微环境影响。不同组织和疾病状态以不同的蛋白酶谱和蛋白水解活性水平为特征，导致独特的AAT裂解模式和特异性肽谱的生成。此外，组织特异性蛋白酶表达、局部炎症状况、与细胞外基质成分的相互作用以及其他结合伴侣的存在等因素可进一步塑造单个肽的丰度和活性。因此，AAT肽组学可为局部病理过程提供有价值的见解，反映疾病特异性的蛋白酶活性和组织稳态变化。AAT衍生肽的这种背景依赖性生成可能解释其作为跨广泛疾病谱的生物标志物的实用性。
5.1. C20肽
蛋白质组学研究揭示，AAT的20残基小C端片段（C20，残基375–394：IEQNTKSPLFMGKWNPTQK）丰富存在于患有先兆子痫的孕妇尿液中，可用作鉴别诊断的尿液指纹。
另一种特定的20残基AAT肽，称为VIRIP（残基353–372：LEAIPMSIPPEVKFNKPFVF），已被发现结合HIV-1的gp41融合肽。该相互作用阻止病毒进入靶细胞，从而抑制HIV-1感染。这一发现突显其作为抗击HIV-1的新型治疗剂的潜力。
5.2. C36肽
AAT的36残基C端片段，称为C36（残基359–394；SIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKWNPTQK），是已充分表征的AAT衍生肽之一，已在多种与炎症和慢性疾病相关的生物样本中被检测到。C36肽已在脓毒症患者血浆、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）以及患有严重遗传性AAT缺乏症的儿科患者中被鉴定。C36也已在疾病相关的局部区室中被检测到，包括动脉粥样硬化性颈动脉斑块、慢性肺病患者的BALF和牙周病患者的龈沟液。C36在全身和组织特异性样本中的存在表明其生成反映持续进行的蛋白水解和炎症过程，支持其作为多种病理状况生物标志物的潜在效用。
在迄今为止研究的临床应用中，C36生物标志物潜力的最强证据来自脓毒症研究。脓毒症是一种由宿主对感染反应失调引起的危及生命的综合征，仍然是全球发病率和死亡率的主要原因。早期识别有严重疾病风险的患者对于及时干预和改善预后至关重要。最近的研究表明，循环C36浓度与脓毒症患者的疾病严重程度和临床结局相关，提示该肽可作为疾病监测、预后判断和风险分层的生物标志物。这些发现表明C36不仅反映蛋白水解活性，还反映脓毒症期间宿主炎症反应的强度。最近，循环C36水平升高与NSCLC患者总生存期和无进展生存期降低相关，提示C36也可能作为恶性肿瘤中疾病进展和临床结局的预测因子。
C36的临床相关性进一步得到天然存在的截短C36衍生肽研究的支持，该肽在脐带血和新生儿血浆中被鉴定，称为新生儿NET抑制因子（neonatal NET-inhibitory factor, nNIF；残基366–393）。与亲本C36肽不同，nNIF有效抑制NET形成。NETosis是一种特化的中性粒细胞防御机制，涉及释放解凝缩的染色质并装饰有抗微生物蛋白以捕获和中和病原体。虽然感染期间有益，但过度的NET形成有助于免疫血栓形成、组织损伤、器官功能障碍和脓毒症死亡。实验研究表明，nNIF给药可降低小鼠脓毒症模型的疾病严重程度并提高存活率，特别是与标准抗生素治疗联合使用时。这些发现突显AAT衍生肽不仅作为生物标志物，还作为治疗剂的潜力，提出了未来治疗诊断学方法的可能性，其中肽测量可指导基于肽的干预。
除其生物标志物和免疫调节功能外，C36的较短衍生物也作为药物递送工具引起关注。其中一个片段称为105Y（CSIPPEVKFNKPFVYLI），属于称为内体转运体（endoporters）的细胞穿透肽类别。105Y已被证明可通过内吞摄取和随后内体/溶酶体区室内的pH依赖性转运促进小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）的胞内递送。虽然主要作为递送载体而非生物标志物进行研究，但这些发现进一步说明了C36衍生肽的多样生物学和转化应用。
5.3. C42肽
C42，也称为CAAP48，是包含残基353–394的42个氨基酸肽：LEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKWNPTQK。与C36肽类似，该肽已被证明可激活中性粒细胞并诱导炎症反应。CAAP48的一种天然存在的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism, SNP）衍生变体，称为CAAP47，包含一个氨基酸替换（E→D），并表现出降低的分子量（约4.7 kDa）。重要的是，与CAAP48相比，CAAP47显示显著减弱的促炎活性。这种差异活性突显AAT衍生肽内微妙序列变化的功能重要性，并提示即使是微小的结构改变也可显著改变其免疫学效应。
临床上，C42最近被提出作为全身性炎症的循环生物标志物。已在脓毒症患者中报道其水平升高，支持其在疾病严重程度评估和风险分层中的潜在作用。最近，C42浓度也已在急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）患者中进行研究，发现其在轻至中度和重度病例中均与疾病严重程度相关。这些发现表明C42可作为反映全身和肺部炎症强度的生物标志物，尽管需要在更大队列中进行进一步前瞻性研究以验证其预测和监测价值，特别是与IL-6等已确立的炎症标志物联合使用时。
除促炎作用外，CAAP48还被报道诱导促炎和抗炎细胞因子，包括IL-10，表明其具有复杂且依赖于背景的免疫调节谱。这种双重活性可能有助于其在脓毒症及相关器官功能障碍中观察到的宿主反应失调中的参与。总之，这些发现表明C42及其变体（如CAAP47）代表功能不同的肽，不仅作为疾病严重程度的生物标志物具有潜在价值，还可作为炎症反应的调节剂。更好地理解其差异生物学活性可能支持在脓毒症和相关炎症性疾病中开发更精细的诊断和治疗策略。
5.4. C44肽
AAT的44残基C端片段（残基351–394：MFLEAIPMSIPPEVKFNKPFVFLMIEQNTKSPLFMGKWNPTQK），称为C44或SPAAT，代表最早在人类胎盘和不同病理状况中检测到的AAT肽之一。虽然C44代表蛋白水解裂解产物，但它保留了AAT对丝氨酸蛋白酶的部分抑制效力，从而保护组织免受蛋白水解损伤。
最近的研究证明C44存在于脓毒症患者的血液中。有趣的是，虽然其他AAT肽（如C36、C42或C40）的血浆水平在脓毒症存活者中趋于较低，但C44的浓度较高，呈现相反趋势，可能表明其保护效应。这种差异可能发生是因为严重的全身性失调将AAT裂解动力学转向较短片段，或者因为脓毒症下调了MMP-11——负责生成C44的特异性酶。因此，持续的血浆C44浓度可作为免疫稳态维持和良好临床结局的有前景指标。
6. 结论
通过酶促裂解产生的蛋白质片段具有重要的生物学和临床价值。这些片段可影响亲本蛋白质的功能、稳定性和相互作用，并影响各种细胞过程，如受体调节、信号传导和免疫应答。它们也可作为疾病状态的标志物，因为它们的存在或浓度通常反映特定的生理或病理状况。它们还被探索作为治疗靶点，其中调节特定片段的产生或活性可能为各种疾病（包括炎症性、代谢性和神经退行性疾病）提供新的治疗策略。
在此概念框架内，AAT作为一个特别有信息量的模型，整合了遗传变异、蛋白酶-抗蛋白酶平衡和疾病相关蛋白水解加工。新兴证据突显C端AAT衍生肽（特别是C36和C42）在脓毒症和慢性肺病及肝病病理生理学中的功能和转化相关性。这些观察结果说明了前体蛋白的蛋白水解加工如何产生具有不同且依赖于背景的生物活性以及生物标志物潜力的片段。
总的来说，蛋白水解衍生的蛋白质片段扩展了功能性蛋白质组，并将蛋白酶活性与疾病发病机制和转化应用联系起来。
