《IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY》：The Dysbiosis–Barrier–Immune Axis: Unraveling the Immune Consequences of Skin Microbial Imbalance
皮肤微生物组已被重新定义为皮肤屏障完整性和免疫程序编排的动态主动调节者，超越了其作为被动微生物群落的传统观点。菌群失调（dysbiosis）是一种复杂的功能性和生态性失衡，可破坏屏障完整性，并可能促进持续的炎症性免疫重塑。在这一机制轴（mechanistic axis）中，微生物组的破坏导致屏障功能障碍和免疫失调，构成了慢性炎症性皮肤病的基础。传统以抗生素为中心的治疗策略往往无法恢复微生物稳态（microbial homeostasis）或免疫平衡，凸显了其局限性。新兴的精准微生物组疗法（precision microbiome therapeutics）聚焦于微生物功能、信号通路的靶向调控以及生态恢复，以修复屏障缺陷并重新校准免疫应答。本综述综合了当前关于皮肤微生物组菌群失调与屏障功能障碍、炎症性免疫重塑以及新兴微生物组导向治疗策略之间联系的证据。研究人员提出一个整合性框架，将生态破坏、上皮屏障损伤和免疫失调联系起来，同时强调尚未解决的机制性、转化性和知识性空白，例如宿主–微生物相互作用的详细分子机制，以及将研究发现转化为临床有效的个性化干预措施所面临的挑战。未来研究应优先考虑多组学整合（multi-omics integration）和生物标志物驱动的分层，以推进基于皮肤微生物生态学机制见解的精准皮肤病学治疗。
1 引言
人体皮肤微生物组形成一个结构化、位点特异性的生态系统，栖息于不同的生态位（如毛囊、皮脂腺和汗腺），具有局部微环境条件。这一动态微生物网络与表皮屏障和常驻免疫细胞持续通讯：共生菌在角质形成细胞和淋巴细胞中启动先天信号传导，并有助于物理屏障稳态。例如，表皮葡萄球菌（*Staphylococcus epidermidis*）——最普遍的皮肤细菌——积极支持上皮屏障发育，促进稳态免疫基调，并通过"定植抵抗"（营养竞争、抗菌肽和免疫激活）排除病原体。表皮葡萄球菌还诱导角质形成细胞抗菌肽表达，帮助维持屏障完整性而不引起炎症。这些有益功能并非在该物种中均匀分布：菌株水平变异，例如 *agr* 群体感应类型，决定特定表皮葡萄球菌菌株是抑制致病性金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）还是无法抑制，因此"保护性"活性应被理解为菌株依赖性而非固定的物种广泛性状。其他优势共生菌发挥同样关键的作用：油脂区域的痤疮皮肤杆菌（*Cutibacterium acnes*，原痤疮丙酸杆菌）产生丙酸和其他短链脂肪酸，酸化皮肤表面并调节脂质代谢。其免疫调节和致病潜力同样是系统发育型依赖性的，而非该物种的固定特征。这些代谢物在健康条件下帮助调节角质形成细胞分化和引导局部免疫应答（如增强Th1型免疫）。棒状杆菌属（*Corynebacterium* spp.）在湿润部位富集，也是关键成员：它们强烈诱导IL-23依赖的γδ T细胞活化和皮肤中IL-17A的产生。
健康皮肤的"生态平衡"反映的是平衡的微生物生态而非无微生物状态。菌群失调的特征是整体多样性丧失和有益共生菌耗竭，伴随机会性"病原生菌"类群的扩增。例如，特应性皮炎、银屑病和痤疮等炎症性皮肤病常表现为正常细菌多样性降低，金黄色葡萄球菌或促炎性痤疮皮肤杆菌分支等物种丰度增加。这种失衡损害屏障完整性并扰乱免疫稳态，导致炎症增加、修复延迟、伤口愈合减慢以及对疾病相关微生物扩增的易感性增高。
皮肤微生物释放多种生物活性代谢物，在分子水平调节屏障和免疫功能。细菌脂肪酶和脱氢酶释放游离脂肪酸，帮助维持酸性皮肤表面微环境并限制机会性微生物扩增。微生物配体（如表皮葡萄球菌脂磷壁酸、痤疮皮肤杆菌短链脂肪酸和吲哚）激活角质形成细胞受体，包括芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR），该受体将微生物代谢活性与表皮分化程序偶联。共生菌的短链脂肪酸和其他代谢物还调节先天免疫：它们诱导角质形成细胞抗菌肽、维持基线免疫监视，并通过组蛋白去乙酰化酶抑制和G蛋白偶联受体信号传导缓和炎症。总之，皮肤微生物组产生一系列信号，微调角质形成细胞分化、抗菌防御和稳态免疫基调。
值得注意的是，由于部位、时间和个体的强烈变异性，定义单一的"健康"皮肤微生物组固有地具有挑战性。不同的皮肤栖息地拥有特征性群落：皮脂区由嗜脂属（如痤疮皮肤杆菌、马拉色菌）主导，湿润皱褶区由棒状杆菌和葡萄球菌主导，干燥区域则混合细菌。此外，每个人的皮肤都有独特的微生物指纹，随时间相对稳定。年龄、性别、遗传、饮食和环境等因素进一步调节这些群落。这种多层异质性意味着不存在单一的普遍"正常"皮肤微生物组。
现有综述通常分别处理这些领域，未明确追踪生态破坏、屏障衰竭和免疫重塑如何作为一个单一的机制连续体运作。本综述通过强调连接生态失衡、上皮屏障衰竭和免疫重塑的机制连续性，并审视这一整合框架如何为精准治疗设计提供信息，来解决这一空白。特别关注区分充分支持的机制与新兴假说和转化机会。该框架还具有明确的临床相关性，因为它突出了可能改善疾病预防、患者分层和慢性炎症性皮肤病更精准管理的途径和策略。通过将微生物生态学与屏障完整性、免疫失调和治疗反应性整合，本综述旨在支持更有效和个体化的皮肤科护理方法的发展。
2 菌群失调–屏障衰竭轴
表皮屏障代表一个高度适应性的生物界面，其中结构完整性、代谢活性和微生物生态密不可分地联系在一起。菌群失调被认为不是通过引入单一的致病性损伤，而是通过逐步侵蚀维持屏障能力的协调过程来破坏该系统。因此，屏障衰竭应被理解为一种系统层面的崩溃，既源于微生物失衡又加剧微生物失衡。
2.1 微生物驱动的屏障稳态维持
在健康皮肤中，共生微生物通过代谢物介导的信号传导积极指导表皮分化程序。这一过程的核心轴是共生菌驱动的角质形成细胞中AhR的激活。无菌小鼠缺乏完整表皮分化，直到共生菌激活角质形成细胞AhR，重新定植以AhR依赖方式恢复屏障基因表达，直接证明该通路对屏障能力的必要性。微生物色氨酸代谢物作为内源性AhR激动剂，将微生物代谢活性与表皮基因表达偶联。AhR激活促进有序的角质形成细胞分化、角质化包膜组装和终末分化标志物的严格调控，确保具有适当机械强度和弹性的分层屏障形成。
这种转录调控由微生物对表皮脂质代谢的贡献补充。角质层脂质基质主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成，不仅依赖宿主合成，还依赖微生物修饰。共生菌通过酶促加工调节脂质链长、饱和度和空间分布，优化片层排列和屏障通透性。这些微生物–脂质相互作用对于维持低经表皮水分流失和防止化学及机械应激源至关重要。
微生物介导的皮肤表面pH调节进一步整合生化和生态稳定性。微生物代谢产生的有机酸维持酸性微环境，支持脂质加工酶、保持紧密连接完整性并限制机会性病原体扩增。酸性pH还增强内源性抗菌肽活性，在不引起炎症的情况下强化基线抗菌防御。皮肤定植细菌在生理上适应这种酸性环境，共生菌代谢和基因表达响应皮肤范围与中性pH而可测量地变化，一些物种还能通过自身代谢活性主动调节局部pH。
超越分子信号传导，生态稳定性本身作为屏障支持机制发挥作用。多样化和平衡的微生物群落通过生态位占据、营养竞争和拮抗相互作用防止病原体定植。这种竞争性排除限制了蛋白酶分泌和生物膜形成等微生物行为，这些行为会损害屏障结构。在此背景下，共生菌作为生态守门人，通过稳定微生物景观来维护屏障完整性。
2.2 屏障破坏的结构和代谢机制
菌群失调被提出通过汇聚的生态、代谢和结构途径破坏屏障支持功能，尽管每种途径在人类皮肤中的相对因果权重仍有待系统建立。
营养流、水合作用和氧气可用性的扰动重塑微生物群落，有利于具有增强代谢灵活性、生物膜形成能力和炎症潜力的类群。生物膜形成代表菌群失调诱导的屏障衰竭中的关键机制转折点。生物膜创造以pH改变、氧梯度和浓缩酶活性为特征的局部微环境。在这些结构中，微生物蛋白酶和脂肪酶降解紧密连接蛋白、桥粒芯糖蛋白和屏障脂质，直接削弱表皮 cohesion。这种酶促攻击不仅损害物理完整性，还破坏脂质组织，损害保水性和机械弹性。
同时，菌群失调剥夺角质形成细胞分化所必需的共生菌来源代谢线索。AhR配体和其他微生物代谢物可用性降低使表皮基因程序与环境感知脱偶联，导致不完全角化和缺陷性角质层组装。处于这种失调状态的角质形成细胞表现出脂质合成改变、抗菌肽产生减少以及对机械损伤的易感性增加。这些分子缺陷表现为经表皮水分流失增加、表皮脆性和对外部刺激的高反应性。重要的是，屏障破坏在空间上是异质的，产生局部薄弱区域，作为微生物入侵和进一步生态破坏的切入点。
2.3 菌群失调与屏障功能障碍之间的反馈强化
一旦屏障完整性受损，菌群失调和屏障衰竭就陷入自我强化的反馈循环。通透性增加允许微生物产物和代谢物更深渗透，使角质形成细胞和常驻免疫细胞暴露于通常局限于表面的信号。这种暴露通过改变营养可用性和炎症基调重塑微生物生态位，有利于适应应激或炎症环境的生物体。持续性屏障损伤维持促炎微环境，损害角质形成细胞分化和脂质合成，从而阻止有效的屏障修复。炎症诱导的表皮代谢变化进一步重塑微生物群落，即使在无活动性感染的情况下也强化菌群失调。这一概念模型被用来解释为何短暂 insults（如抗生素暴露、环境应激或急性炎症）有时伴随长期皮肤功能障碍；然而，目前缺乏直接的人类干预性证据证明菌群失调–屏障反馈循环完全独立于其原始触发因素而持续存在。
3 菌群失调驱动的免疫重编程
皮肤免疫系统存在于一个高度动态的生态位中，微生物群落、上皮细胞和免疫群体参与持续的双向通讯。在健康条件下，共生微生物促进免疫教育并支持平衡的免疫监视状态而不引起过度炎症。然而，当微生物平衡被破坏时，菌群失调可以重新布线先天性和适应性免疫稳态。菌群失调可能促进皮肤中持续的免疫重塑，但这种重塑在多大程度上产生稳定、疾病定义的免疫表型仍未完全解决，且可能因炎症性皮肤病而异。
3.1 皮肤免疫稳态的微生物印记
皮肤微生物定植在出生后立即开始，并促进早期免疫教育和屏障相关免疫校准。在这一定植窗口内，共生微生物与上皮和免疫细胞相互作用，形成基础免疫耐受和监视策略。微生物信号被角质形成细胞和抗原提呈细胞上的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）持续采样，使免疫系统能够区分有益共生菌和潜在病原体。这种早期微生物暴露促进先天免疫信号通路成熟，同时诱导免疫调节反应以帮助限制过度炎症。微生物定植最重要的结果之一是调节性T细胞（Tregs）的诱导和维持，特别是提供皮肤内持久局部免疫调节的组织常驻Treg群体。共生菌，特别是表皮葡萄球菌和其他有益皮肤类群，刺激抗原特异性Treg群体，抑制异常免疫激活并促进对常驻微生物群的免疫耐受。这些调节细胞产生免疫抑制细胞因子如IL-10和TGF-β，帮助维持皮肤免疫稳态，同时允许对入侵病原体的保护性反应。人类皮肤外植体研究表明，针对皮肤定植生物如金黄色葡萄球菌的组织常驻记忆T细胞在健康人体皮肤中丰富，并在微生物挑战时快速产生效应细胞因子。微生物代谢物也通过调节上皮和免疫信号通路在免疫编程中发挥作用。
3.2 菌群失调皮肤中的先天性和适应性免疫重布线
当微生物平衡被破坏时，免疫系统从受调节的监视状态转向慢性炎症激活。菌群失调常涉及病原生菌扩增和保护性共生菌类群耗竭，导致改变的微生物信号模式触发先天免疫传感器。这些微生物转变激活Toll样受体和NOD样受体等PRRs，导致炎症小体激活和下游炎症通路。角质形成细胞是这一免疫重布线过程的核心，因为它们构成微生物信号与宿主防御通路之间的主要界面。菌群失调条件引起角质形成细胞中促炎细胞因子和上皮警报素（如IL-1β、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素）上调。抗菌肽包括导管素和β-防御素也受菌群失调调节。先天淋巴样细胞代表微生物信号与免疫结果之间的另一个关键界面。在适应性免疫水平，菌群失调常驱动向Th2和Th17免疫应答极化。
3.3 从短暂炎症到持续免疫重塑
重复的微生物扰动可能促进皮肤中持续的炎症性重塑。微生物代谢物在塑造长期免疫结果中发挥特别重要作用。来自微生物代谢的化合物，包括短链脂肪酸和色氨酸衍生物，触发角质形成细胞中组蛋白乙酰化和DNA甲基化依赖的重编程。持续性菌群失调还可以促进组织常驻免疫群体内致病性免疫记忆状态的形成。皮肤特异性证据表明，菌群失调微生物可激活组织常驻记忆T细胞，促进局部炎症。免疫侧反馈通过屏障轴描述的相同自我强化逻辑运作，但具有不同机制：炎症细胞因子重塑营养可用性、氧梯度和抗菌肽输出，有利于致病性类群而非保护性共生菌，从而闭合一个免疫–微生物循环。这一免疫驱动循环可能帮助维持与特应性皮炎、银屑病和痤疮等慢性皮肤病相关的炎症表型。
3.4 疾病特异性变异与矛盾证据
菌群失调–疾病关联的强度和一致性在不同炎症性皮肤病中差异显著，文献中若干发现仍存在真正争议。在特应性皮炎中，微生物多样性降低和金黄色葡萄球菌扩增与疾病严重程度的关联在独立队列中相对一致。相比之下，一项最近的银屑病皮肤微生物组研究的系统综述和荟萃分析发现，α多样性结果跨研究不一致，尽管属水平分类学转变更可重复。痤疮的机制理解经历了类似演变：早期模型主要将疾病活动归因于痤疮皮肤杆菌丰度增加；该观点已被修正，因为痤疮患者毛囊中的痤疮皮肤杆菌载量并不持续高于未受影响个体，注意力转向系统发育型组成和菌株水平多样性丧失作为更相关的疾病相关因素。
3.5 皮肤免疫应答菌群失调的细胞和疾病特异性结构
除Treg、TRM和Th2/Th17通路外，若干额外免疫群体塑造皮肤感知和响应微生物转变的方式。皮肤树突状细胞包括表皮朗格汉斯细胞和真皮DC亚群，提供进一步微生物感知和免疫校准层。非常规T细胞群体对皮肤抗菌防御有重要贡献并直接响应微生物转变。棒状杆菌物种以IL-23依赖方式有效激活γδ T细胞，驱动支持抗菌防御的IL-17A产生。黏膜相关恒定T细胞识别细菌核黄素通路代谢物，响应局部微生物组成，并通过与局部微生物组的双向相互作用促进皮肤伤口愈合。这些疾病不仅在优势免疫通路上不同，而且在微生物贡献本身的根本性质上不同。
4 超越抗生素的精准治疗靶向
4.1 为什么以抗生素为中心的方法不足
皮肤微生物组是一个复杂的生态系统，直接有助于屏障维护、免疫校准和定植抵抗。外用和全身性抗生素通过减少常驻葡萄球菌物种来破坏这种平衡。常驻葡萄球菌的丧失增加对金黄色葡萄球菌定植的易感性，而重新定植可通过竞争将金黄色葡萄球菌水平降低100倍以上。抗生素暴露还促进携带四环素或磺胺抗性基因的耐药葡萄球菌出现。尽管全身性抗生素对控制感染很重要，但过度处方与耐药生物选择和对共生微生物群落的附带损伤相关。抗生素诱导的皮肤共生菌破坏损害代谢、屏障支持和免疫调节功能的恢复。
4.2 新兴的基于微生物组的治疗策略
近年来，靶向微生物组干预措施已成为传统广谱抗菌策略的潜在替代方案。活体生物治疗产品旨在通过恢复皮肤微生物组内有益共生功能来治疗或预防疾病。工程化活体生物治疗产品代表这一概念的更具可编程性的延伸。噬菌体疗法可以选择性靶向致病细菌，同时基本保留皮肤微生物组成员。后生元作为非活体细菌代谢物或结构成分，可能增强屏障和免疫功能，而无需考虑活体生物治疗相关的安全性和稳定性问题。
4.3 屏障修复作为生态恢复途径
润肤剂和神经酰胺基疗法通过补充角质层脂质恢复皮肤生态位，为表皮葡萄球菌等共生菌创造有利微环境。随机对照研究表明，这些制剂与减少金黄色葡萄球菌优势、增加微生物多样性和改善屏障参数相关。屏障正常化被认为通过恢复皮肤物理化学稳态来促进微生物组稳定性。
4.4 安全性、监管和转化实施障碍
不同治疗类别的安全性和监管途径差异显著。屏障支持制剂在大多数司法管辖区作为化妆品或医疗器械监管，而活体生物治疗产品和工程化活体生物治疗产品通常作为生物制品或先进治疗药物产品监管。定植持久性仍是活体生物治疗的核心未决问题。菌株特异性引入额外复杂性。抗菌素耐药性和水平基因转移代表特定于活体和工程化生物治疗的安全考虑。制造和可扩展性构成进一步转化障碍。患者选择和分层仍不发达。
5 精准皮肤病学中的系统串扰与技术
除了局部皮肤相互作用，新兴证据表明系统性宿主–微生物通路，特别是肠–皮肤轴，可能调节皮肤炎症和屏障生物学。肠道引发的T细胞和其他免疫细胞在银屑病等情况下迁移到皮肤，释放包括IL-17和IFN-γ在内的细胞因子，触发角质形成细胞增殖和炎症反应。肠道微生物代谢物如丁酸盐等短链脂肪酸全身循环，通过抑制组蛋白去乙酰化酶、促进角质形成细胞分化、增强屏障完整性和减少促炎细胞因子释放来调节皮肤功能。然而，建立肠道菌群失调与特定皮肤病之间的直接因果联系仍然困难。
新一代技术正在实现微生物组–免疫相互作用的更深入机制解剖。鸟枪法宏基因组学和整合多组学允许皮肤微生物群落的菌株水平解析。空间转录组学方法可以原位绘制跨皮肤层的宿主基因表达图谱。3D人类皮肤类器官和皮肤芯片微流控系统允许角质形成细胞与共生菌和病原体的受控共培养。机器学习和系统生物学管道越来越多地应用于整合复杂的微生物组、免疫学和临床数据集。
6 研究空白与未来优先事项
将本综述讨论的机制转化为临床实践需要明确区分直接在人类中验证的发现与主要在小鼠或其他实验模型中建立的发现，因为小鼠皮肤在结构、微生物生态和免疫组成上与人类皮肤不同。AhR依赖性表皮屏障成熟和修复依赖无菌和悉生小鼠研究，其所有屏障和受体信号读数均为鼠源。肠–皮肤轴机制仅在鼠实验模型中得到机制支持。相比之下，共生菌诱导的训练免疫型表观遗传重编程已在原代人类角质形成细胞中证实，皮肤定植生物的组织常驻记忆T细胞反应已在人类皮肤外植体中直接显示。
该领域面临若干挑战，包括皮肤微生物组的高组成多样性、确定微生物组变化是疾病原因还是结果、采样污染风险、技术局限和缺乏标准化方法。三个主要空白继续限制该领域：(i) 菌群失调与疾病起始之间的因果分辨率不足，(ii) 对皮肤生态位中菌株特异性和代谢物特异性宿主效应的理解不完整，(iii) 微生物组干预转化为分层临床实践的生物标志物引导有限。
7 结论
当前证据支持皮肤微生物生态、屏障能力和免疫调节之间存在生物学上有意义的关系，将菌群失调定位为炎症性皮肤病理的起始、放大和持续中的潜在贡献者而非仅仅是疾病标志物。传统抗生素方法可能提供短期微生物控制，但很少以持久方式恢复生态功能、屏障完整性或免疫平衡。相比之下，微生物组导向策略提供了更符合机制的治疗发展框架。未来进展将需要从描述性微生物组分析转向功能解析和临床关联研究。纵向人类研究、菌株和代谢物水平分析、空间解析的宿主–微生物图谱以及以屏障和免疫表型为锚点的干预试验，对于确定菌群失调何时具有因果性、何时是后果性，以及哪些患者最可能从精准微生物组治疗中受益至关重要。
