用于移植后复发的年轻急性淋巴细胞白血病患者的Tisagenlecleucel：欧洲真实世界结局决定因素

《Leukemia》：Tisagenlecleucel for post-transplant relapse in young acute lymphoblastic leukemia patients: European real-world determinants of outcome

　　

摘要翻译：这项多中心真实世界研究确定了tisagenlecleucel（tisa-cel）在治疗来自31个欧洲中心的220名B-ALL儿童/年轻成人患者移植后复发中的关键结局决定因素。中位随访时间为30.0个月，2年无事件生存率（EFS）为43.6%，总生存率（OS）为67.2%，CAR-T失败发生率为57.1%。与替代供者相比，匹配同胞供者（MSD）移植后的复发采用CAR-T治疗与较低的2年OS相关（MSD 59.1%，错配供者MMD 80.2%，匹配家族/非亲缘供者MFD/MUD 68.3%，p=0.046）。MSD患者的2年CAR-T失败发生率最高（MSD 73.8%，MFD/MUD 49.7%，MMD 52.2%，p=0.006）。早期复发（HSCT后<6个月）患者的2年EFS（23.7%）和OS（47.2%）低于晚期复发（HSCT后≥6个月）患者（EFS 49.8%，p=0.001；OS 73.9%，p<0.001）。早期复发与更高的CAR-T失败发生率和tisa-cel后复发相关，尤其是CD19+复发。结局与淋巴细胞清除时的疾病负荷相关：MRD–患者的2年OS为81.7%，MRD+为69.2%，非缓解患者为55.2%（p=0.003），且非缓解患者的CAR-T失败发生率最高。先前移植来自MSD、HSCT后早期复发以及淋巴细胞清除时的疾病负荷可识别HSCT后CAR-T失败风险增加的患者。

论文解读：
**研究背景与目的**
B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）在造血干细胞移植（HSCT）后复发仍是治疗失败的主要原因，长期生存率低至15%。在靶向免疫治疗出现之前，二次异基因HSCT是唯一的治愈选择，但该方法移植相关死亡率高达约30%，且长期随访中复发率高（5年无复发生存率<30%）。CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法改变了这一前景。Tisagenlecleucel（Kymriah，tisa-cel）获批用于≤25岁难治性B-ALL、第二次或更晚复发或HSCT后复发的患者，提供了一种低毒性且可能带来持久获益的治疗方案。然而，尽管多项真实世界研究证实了CD19 CAR-T的总体疗效和安全性，HSCT后患者群体具有独特且棘手的风险特征，相关研究尚不充分。既往具有临床影响力的真实世界CAR-T研究未重点关注或仅纳入少量HSCT后患者。因此，tisa-cel在移植后真实世界背景下的疗效未被专门评估，治疗失败的决定因素未知。该研究旨在通过欧洲多中心大样本队列，明确tisa-cel治疗HSCT后复发的关键结局决定因素。
**研究方法概述**
研究人员开展了一项多中心回顾性真实世界研究，纳入2018年9月至2024年2月期间在31个欧洲中心接受单次标签内tisa-cel输注治疗HSCT后B-ALL复发的≤25岁患者共220例。研究终点包括总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）、无复发生存期（RFS）、复发累积发生率（CIR）、非复发死亡率（NRM）、B细胞恢复（BCR）以及复合CAR-T失败。采用Kaplan-Meier法估计OS/EFS/RFS，单变量和多变量Cox模型评估与OS和EFS相关的因素，竞争风险模型估计CIR、NRM、BCR及CAR-T失败。
**主要研究结果**
**患者特征**：220例患者中位年龄10.0岁（范围0.9–25.3），细胞遗传学危险分层为低危15%、中危69%、高危16%。所有患者既往均接受过HSCT，51%接受含全身照射（TBI）的预处理方案。移植供者类型包括表型匹配亲缘或匹配非亲缘供者（MFD/MUD）60%、匹配同胞供者（MSD）25%、错配供者（MMD）12%、非亲缘脐血供者（UCB）4%。HSCT至复发的中位时间为12.0个月，其中26%为早期复发（<6个月），74%为晚期复发（≥6个月）。桥接治疗后，61%患者达到完全缓解（CR），其中22%为微小残留病阴性（MRD–），39%为MRD+，39%仍处于非缓解（NR）状态。
**第28天疾病评估**：输注后第28天骨髓评估显示93%患者达到形态学CR，87%为MRD–。6%患者未达缓解。所有输注前处于CR且MRD不可检测的患者均维持该状态（n=49）。淋巴细胞清除时白血病负荷影响达到MRD–CR的可能性。
**生存结局**：中位随访30.0个月，2年EFS为43.6%，3年EFS为36.0%；2年OS为67.2%，3年OS为57.2%。仅报告5例非复发死亡，2年NRM累积发生率为1.9%，3年为3.0%。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率在淋巴细胞清除时处于NR的患者中最高。未报告CAR-T应用后新发移植物抗宿主病（GvHD）。发生2例继发性恶性肿瘤。8例患者未复发即接受了后续HSCT，其中7例在末次随访时存活。13例CAR-T后NR患者中11例因白血病进展死亡。
**B细胞恢复、CAR-T失败及CAR-T后复发**：第28天CR患者中，BCR的6个月累积发生率为32.2%，2年为56.0%。2年CIR为49.5%，2年RFS为45.8%。综合参数显示2年CAR-T失败发生率为57.1%。共观察到61例CD19+复发和29例CD19?复发，2年CD19+复发CIR为32.8%，CD19?为15.3%。CD19?复发发生较早（均在CAR-T后12个月内），而部分CD19+复发在CAR-T后2年以上观察到。CD19+复发患者2年OS为42.5%，CD19?复发患者仅为22.4%，差异有统计学意义（p=0.002）。
**既往HSCT供者类型的影响**：多变量分析显示，接受MSD来源HSCT的患者在tisa-cel后2年EFS显著较低（MSD 30.1%，MUD/MFD 50.2%，MMD 50.4%，p=0.025）。2年OS方面，MSD组为59.1%，MFD/MUD组为68.3%，MMD组为80.2%（p=0.046）。MSD患者第28天NR率更高（13%对MMD 4%、MUD/MFD 4%），CAR-T失败发生率最高（2年发生率：MSD 73.8%，MUD/MFD 49.7%，MMD 52.2%，p=0.006）。供者组间的已知风险因素分布均衡。
**HSCT至复发时间的影响**：在HSCT后6个月内复发的患者（早期复发组）2年EFS为23.7%，OS为47.2%，显著低于晚期复发组（EFS 49.8%，p=0.001；OS 73.9%，p<0.001）。早期复发组2年CIR更高（65.9%对44.9%，p=0.014），且CAR-T失败发生率更高（69.3%对53.4%，p=0.050）。早期复发组CD19+复发更多，而CD19?复发无差异。两组在HSCT时疾病状态及淋巴细胞清除时白血病负荷方面具有可比性，但早期复发组中有利细胞遗传学病例较少、TBI预处理使用较少。
**淋巴细胞清除时白血病负荷的影响**：MRD–患者在CAR-T后2年EFS为59.3%，MRD+为50.5%，NR患者为27.0%（p<0.001）。2年OS分别为81.7%、69.2%和55.2%（p=0.003）。高疾病负荷患者CIR显著更高，且以CD19?复发为主：NR患者2年CD19?复发发生率为24.5%，MRD+为15.7%，MRD–仅为2.2%（p=0.008）。2年CAR-T失败发生率在NR组最高（69.2%），MRD+组52.2%，MRD–组43.9%（p=0.003）。
**桥接治疗的影响**：多变量分析中，使用inotuzumab桥接与较差的OS相关。34例接受inotuzumab桥接的患者2年OS显著低于接受其他桥接治疗者（48.5%对71.0%，p=0.003）。分层分析显示，这一效应主要由未对inotuzumab达到CR的患者驱动，其对inotuzumab无应答者6个月EFS为31.2%、OS为60.0%，而应答者6个月EFS为67.1%、OS为82.6%。
**讨论与结论**
该研究是目前最大的针对HSCT后复发患者接受tisa-cel治疗的真实世界队列（220例）。第28天CR率为93%，2年NRM极低（1.9%），证实了良好的安全性，同时2年OS 67.2%和EFS 43.6%记录了CD19靶向CAR-T的潜力。然而，约半数患者CAR-T后复发，复发后2年OS仅约36%，因此识别预后因素至关重要。研究首次发现既往HSCT供者类型与后续受者来源CAR-T疗效相关：MSD来源HSCT与较差的EFS、OS及更高的CAR-T失败相关，这可能与供者免疫背景及移植物抗白血病效应差异有关，但具体机制需进一步研究。HSCT至复发时间被独立确认为关键预后因素，早期复发患者由于移植后T细胞重建不完全导致CAR-T产品效能可能不足，或白血病本身更具侵袭性，因而预后较差。淋巴细胞清除时疾病负荷是第三个关键决定因素，MRD–患者预后最佳，持续性疾病反映了难治性白血病生物学特征。桥接治疗方面，inotuzumab无应答者预后差，而应答者可通过CAR-T巩固缓解。
研究结论：研究结果重申tisa-cel可作为独立治疗方案，使许多患者免于二次移植的风险。研究在大规模真实世界队列中证实，HSCT至复发时间和淋巴细胞清除时白血病负荷可分层CAR-T失败风险，从而识别出应优先考虑替代治疗策略的患者。鉴于额外治疗的毒性，临床决策应个体化，综合考虑既往毒性、供者类型、疾病动力学、HSCT后时间以及对桥接治疗的反应等因素，以制定最适合患者的治疗策略。该研究发表在《Leukemia》。