《Nature Aging》：Mapping structural aging across human tissues reveals tissue-specific trajectories and coordinated deterioration
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器官结构（包括细胞、血管及细胞外基质的组织方式）是其功能的基础，然而结构如何随年龄变化在很大程度上仍属未知。研究人员开发了PathStAR框架，从常规组织病理学图像中量化组织结构性衰老，且未以预测时序年龄作为训练目标。将该框架应用于970名21至70岁捐赠者的
器官结构（包括细胞、血管及细胞外基质的组织方式）是其功能的基础，然而结构如何随年龄变化在很大程度上仍属未知。研究人员开发了PathStAR框架，从常规组织病理学图像中量化组织结构性衰老，且未以预测时序年龄作为训练目标。将该框架应用于970名21至70岁捐赠者的40种组织共25,306份死后活检，研究发现器官结构性衰老通过不同的非线性时间轨迹推进：血管组织结构性衰老早期加速，子宫与阴道结构性衰老晚期（约围绝经期）加速，而包括消化与男性生殖器官在内的某些组织呈现双相加速。研究表明，跨器官的结构性衰老加速普遍以炎症增强伴随能量产生、修复与质量控制下降为特征。跨器官分析揭示了个体内的协调退化，包括由性激素关联的消化与男性生殖组织。综上，该分析提供了人体结构性衰老的系统图谱。
研究背景与立项依据
衰老是多数慢性病的最大风险因素，分子、细胞与系统层面的老化机制已较清晰，但组织物理结构（细胞空间排布、血管与细胞外基质架构）如何随龄恶化即“结构性衰老”仍缺乏系统量化。既往基于组织学的认识多来自人工阅片，扫描级组织学时钟又多以时序年龄训练，无法回答“结构在何时、以何种非线性方式变化”。研究人员利用GTEx（Genotype-Tissue Expression）队列中970名21至70岁非患病死亡捐赠者、40种组织、25,306张20×全切片H&E图像，开展跨体结构衰老制图。
主要技术方法
研究人员构建PathStAR（Pathology-based Structural Aging Rate）三步走流程：先用病理基础模型UNI（Vision Transformer预训练于超10万张全切片）提取256×256像素块级1024维嵌入，均值池化为切片级表示；再以滑动10年窗口计算相邻年龄窗间形态学效应量得到“结构性衰老率”轨迹，识别加速结构性衰老（ASA）时段；最后算个体δ-结构性衰老评分衡量偏离群体轨迹程度。分子侧配对使用同一活检的批量转录组与甲基化数据做无监督轨迹比对，并用GSEA（Gene Set Enrichment Analysis）注释ASA期通路，遗传侧做127k功能变异的基因负担回归。
研究结果
Overview of the PathStAR pipeline：通过上述流程在GTEx上证实形态学特征可分离组织类型与年轻/年老样本，且未用时序年龄监督。
PathStAR captures ovary’s functional decline and its molecular correlates without chronological age training：卵巢250例轨迹呈双峰，ASA-1（35至40岁）对应生育力下降、ASA-2（55至60岁）对应绝经；同批表达与甲基化无此双峰。ASA-1伴TNF/NF-κB等炎症通路上调；ASA-2伴TGF-β、EMT、细胞周期下调。
Structural aging dynamics in different tissues across the whole human body：15种高置信组织分三类时间程序——早老型（胫骨/冠状动脉30余岁达峰）、晚老型（子宫/阴道50余岁达峰，与卵巢ASA-2协同）、双相型（消化道+男性生殖，30余岁与50余岁双峰）；死后技术伪影解释方差<10%。
Molecular programs during ASA：跨组织ASA共性为炎症（TNF、干扰素、补体）上调，氧化磷酸化、E2F/G2M/MYC、未折叠蛋白反应、DNA修复、mTORC1下调；动脉独有过氧化物酶体通路下降，睾丸独有精子发生最受抑。
Cross-organ coordination of structural aging within individuals：δSA相关矩阵显示同系统（胃肠、女性生殖、血管、脑）正协同；跨系统消化-男性生殖轴正相关，由激素响应通路富集支持；SIRT6变异特异加速血管δSA。
Clinical and genetic determinants of organ-specific structural aging：δSA与临床萎缩/纤维化/钙化正关联；123个基因FDR<0.1，有害变异富集氧化磷酸化，保护变异富集IL-17/干扰素；SIRT6关联血管结构老化。
讨论与结论翻译
研究人员确立人体组织物理结构沿组织特异性、常为非线性的轨迹恶化，而非匀速衰退——这是以时序年龄训练的分子时钟不可见的。三类时间程序（血管早老、生殖晚老、消化与男性生殖双相）表明器官系统遵循不同作息；卵巢可从组织学捕获生育力下降与绝经而转录/甲基化不能。结构衰老在个体内跨器官协调，消化-男性生殖轴受激素信号联结。局限包括形态学特征含退化/适应性重塑/中性变异混合、均值池化较粗、10年窗可能掩盖细过渡、GTEx死后异质性。结论：因组织结构是功能基础，结构性衰老比分子标记更直连功能衰退；PathStAR将结构衰老确立为可量化维度，为按组织、按时机干预提供图谱。
论文发表于《Nature Aging》。
