《PSYCHO-ONCOLOGY》：Comparative Effects of Various Delivery Methods of Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia Among Patients With Cancers: Systematic Review and Network Meta-Analysis
摘要
背景
失眠影响30%–60%的癌症幸存者，约20%符合失眠障碍的诊断标准。失眠认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBTi）是一线治疗手段，但因费用和治疗师资源可及性受限，促使研究者探索包括数字干预（digital interventions）在内的替代实施方式。
目的
系统评价并对不同CBTi实施方式在癌症幸存者失眠管理中的疗效进行网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）。
方法
检索PubMed、Embase、CINAHL及Cochrane Library中2025年9月25日前发表的相关文献。纳入评估任意CBTi实施方式对主观睡眠结局影响的成年癌症患者随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。主要结局为失眠严重程度指数（insomnia severity index, ISI）评分；次要结局包括入睡潜伏期（sleep onset latency, SOL）、入睡后觉醒时间（wake after sleep onset, WASO）、总睡眠时间（total sleep time, TST）及睡眠效率（sleep efficiency, SE）。采用频率学随机效应网络荟萃分析。
结果
共纳入22项试验，涉及2040名受试者。与常规治疗（treatment as usual, TAU）相比，数字CBTi（digital CBTi, dCBTi）在ISI评分方面显示出最大降幅（均数差[mean difference, MD] = ?9.70，95%置信区间[confidence interval, CI] = ?10.80至?8.61），其次为电话CBTi（MD = ?8.74）。dCBTi还显著改善SOL（?30.95分钟）、WASO（?25.62分钟）、TST（+31.67分钟）及SE（+14.63%）。团体CBTi（group CBTi, gCBTi）显著改善SOL（?11.60分钟）和WASO（?22.03分钟）。元回归分析识别出乳腺癌诊断是dCBTi对SOL（系数 = 25.20，p = 0.015）和SE（系数 = ?16.17，p = 0.007）效应的显著调节因素。证据确定性从低至极低，主要由于精确度不足及网络不一致性。
结论
在所评估的CBTi实施方式中，dCBTi在改善失眠结局方面展现出最大潜力。然而，鉴于证据确定性较低及部分结局存在网络不一致性，上述发现应谨慎解读。需开展高质量的头对头试验，以确证不同CBTi实施方式在肿瘤人群中的比较效果。
试验注册
研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（注册号：CRD42023429081）。
1 引言
癌症是全球常见的死亡原因之一。癌症幸存者中失眠患病率约为30%–60%，其中约20%符合失眠诊断标准，是普通人群的2–3倍。失眠可导致疲劳、免疫功能障碍、认知损害、住院时间延长、体力活动减少及生活质量受损。美国睡眠医学会和欧洲失眠诊断与治疗指南推荐失眠认知行为疗法（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBTi）这一多组分方法作为失眠的一线治疗。CBTi不仅避免了药物治疗相关不良反应和依赖性，而且对原发性和共病性失眠均显示出持续疗效。然而，失眠治疗需求不断增加，加之治疗师短缺、治疗费用及地理障碍，限制了传统面对面CBTi的可及性。为应对这些挑战，CBTi的替代实施方式被日益探索，以期达到可比疗效的同时提高可及性。同时，数字技术进步和远程医疗接受度提升，加速了从传统面对面干预向数字化实施的转变。
近年来，一项网络荟萃分析（network meta-analysis, NMA）比较了不同CBTi实施方式对癌症相关性失眠的效果，但该研究将所有对照组归为主动和非主动控制两大类别，主动组包含了多种治疗方式，可能违反NMA的可传递性原则，导致结果偏倚；且该研究仅纳入截至2021年的文献。因此，有必要以更合理的分组方式更新NMA，以比较不同CBTi实施方式在癌症相关性失眠管理中的疗效。明确何种实施方式对缓解失眠效果最佳，可为未来护理指南提供参考，潜在地推动CBTi在临床实践中、尤其在癌症人群中的可及性。
2 方法
本系统评价与网络荟萃分析依据PRISMA网络荟萃分析扩展声明报告。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册。
2.1 检索策略
检索PubMed、Embase、CINAHL和Cochrane Library中2025年9月25日前发表的相关文献。检索词围绕四个核心概念构建：癌症、失眠、CBTi实施方式及CBTi干预。此外，手动检索相关研究参考文献列表以补充潜在符合条件的研究。不限制发表语言和日期。
2.2 纳入标准
纳入标准包括：确诊为癌症的成年患者；以任意方式实施的CBTi作为实验干预靶向失眠；采用旨在缓解失眠的方案作为对照；通过有效问卷或睡眠日记报告主观睡眠结局；采用随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）设计。排除重复发表、会议摘要、无法获取全文、无法提取结局数据以及CBTi与其他治疗联合的多组分干预研究。
2.3 研究筛选与数据提取
两名研究者独立筛选和核对文献，使用Endnote X20管理文献。先依据题目和摘要初筛，再依据纳入标准全文审查，分歧通过讨论或咨询第三方研究者解决。两名研究者独立提取数据，包括结局均值和标准差，分歧通过共识解决。
2.4 方法学质量评估
采用Cochrane偏倚风险评估工具2.0评估纳入RCT的偏倚风险。从随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和结果选择性报告五个领域评估，总体风险分为低、存在一定担忧或高风险。
2.5 治疗结局测量
主要结局为使用失眠严重程度指数（insomnia severity index, ISI）测量的失眠严重程度，该工具为7条目自评问卷，评分范围0–28分，分值越高表示失眠越严重，在成人中具有良好的信度和效度（Cronbach's α = 0.85）。次要结局包括睡眠日记中的主观睡眠参数：入睡潜伏期（sleep onset latency, SOL）、入睡后觉醒时间（wake after sleep onset, WASO）、总睡眠时间（total sleep time, TST）和睡眠效率（sleep efficiency, SE）。
2.6 统计分析
结果以均值和标准差及95%置信区间（confidence intervals, CIs）呈现。采用频率学框架下的随机效应NMA，使用R软件network命令进行分析。绘制网络图、森林图并生成联赛表，以p-score评估干预排序概率。使用Cochran's Q检验和I2统计量评估异质性。采用局部（节点分裂）和全局（设计×治疗交互）模型估计不一致性。进行元回归分析探索调节效应，调节变量包括癌症类型、治疗阶段和失眠纳入标准。敏感性分析通过排除采用插补标准差的研究评估稳健性。采用Egger检验评估发表偏倚。使用CINeMA框架系统评估各成对比较的证据确定性。
3 结果
3.1 研究筛选、纳入与特征
初步检索共识别1049篇潜在文献。排除重复和无关文献后，35篇进入全文筛选，进一步排除14篇（非RCT 2篇、受试者重叠9篇、多组分或联合方式不符合纳入标准3篇），另从引文检索中补充1篇，最终纳入22项RCT，共2040名受试者，平均年龄56.1岁。其中10项试验专门纳入乳腺癌患者，其余12项为混合癌症人群。多数研究（20/22，90.9%）在治疗结束后的阶段开展。失眠纳入标准有四种定义方式：基于单一自评量表的症状筛选、结合正式临床诊断与问卷截断值的混合标准、睡眠日记定量参数、以及仅通过结构化临床访谈建立的诊断标准。CBTi总疗程多为6–8周，6周最常见。各实施方式的单次时长因形式而异，面对面或同步视频为50–90分钟，数字模块为35–60分钟。
研究者将干预措施分为14种治疗方式。CBTi按实施方式分为六类：数字认知行为疗法（digital CBTi, dCBTi）、团体认知行为疗法（group CBTi, gCBTi）、个体认知行为疗法（individual CBTi, iCBTi）、自助认知行为疗法（self-help CBTi, sCBTi）、阶梯式认知行为疗法（stepped-care）和远程认知行为疗法（tele CBTi, tCBTi）。阶梯式被视为一种序贯实施路径，基于患者失眠严重程度将干预强度从自助逐步升级至个体化治疗，作为单一实施轨迹评估其总体疗效。非CBTi对照组依据主要治疗成分和生理机制分组，包括针灸、行为治疗（behavioral therapy, BT）、运动（exercise, EX）、草药、正念减压（mindfulness-based stress reduction, MBSR）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）、睡眠卫生（sleep hygiene, SH）和常规治疗（treatment as usual, TAU）。
3.2 偏倚风险
22项纳入研究中，7项为总体低偏倚风险，10项存在一定担忧，5项为高偏倚风险。主要方法学问题源于研究人员未实施盲法、随机化后排除以及各治疗组间差异退出。
3.3 网络图
ISI结局纳入14种干预和19项试验；SOL、WASO和TST各纳入10种干预和15项试验；SE纳入12种干预和17项试验。各网络图的受试者数为1301至1511。每个睡眠结局均形成两个闭合环。各节点比较中，TAU是最常作为对照的臂。
3.4 不同CBTi实施方式对失眠的效果
主要结局为ISI评分，共纳入19项研究。与TAU相比，dCBTi在ISI评分上改善幅度最大（均数差 = ?9.70，95% CI：?10.80至?8.60），其次为tCBTi（?8.74）、草药（?7.61）、sCBTi（?5.34）、gCBTi（?5.06）和iCBTi（?4.61）。dCBTi在ISI评分方面显著优于除tCBTi和草药外的所有CBTi实施方式及非CBTi方案。p-score排序显示dCBTi和tCBTi是最可能排在前两位的有效干预方式（p-score分别为0.975和0.908）。
次要结局中，dCBTi在SOL方面较TAU平均降低30.95分钟（95% CI：?42.00至?19.91），随后为gCBTi（?11.60）和sCBTi（?10.83），dCBTi在SOL改善方面显著优于其他方案，其被评为最可能排第一的干预方式（p-score = 0.998）。dCBTi和gCBTi在WASO方面均显著低于TAU（dCBTi：?25.62；gCBTi：?22.03），dCBTi和gCBTi分别以0.800和0.745的p-score位居前两位。dCBTi和sCBTi在TST方面较TAU显著增加（分别增加31.67和19.12分钟），dCBTi以77.2%概率成为TST排序首位的干预方式。dCBTi、sCBTi和gCBTi在SE方面较TAU显著提高（分别提高14.63、8.45和8.35个百分点），dCBTi与sCBTi间存在显著差异，dCBTi最可能被排为第一位（p-score = 0.904）。
3.5 异质性与不一致性
ISI、SOL、TST和SE未检测到显著研究间异质性。WASO存在显著异质性。全局不一致性检验显示dCBTi对TST和SE的治疗效应存在显著不一致性。局部不一致性分析除dCBTi与TAU比较的SE和SOL以及dCBTi与sCBTi比较的SOL外，未识别出其他显著不一致。
3.6 元回归分析
癌症类型、治疗阶段和失眠纳入标准作为调节变量纳入元回归。乳腺癌诊断是唯一显著调节变量，影响dCBTi对SOL和SE的效应，其他调节变量均未达统计学显著。
3.7 敏感性分析
排除需插补标准差的研究后，结果与主分析一致，确认了研究发现的稳健性。
3.8 发表偏倚
Egger回归检验显示ISI、TST和SE无发表偏倚证据，而SOL和WASO显示潜在小样本效应。
3.9 证据确定性
ISI评分中69%、SE中79%的直接比较证据确定性为低或极低，SOL、WASO和TST中该比例为17%、17%和25%。证据降级的主要原因是精确度不足，主要源于单一试验的小样本量，以及网络内直接与间接估计间的不一致性。
4 讨论
本研究发现dCBTi、sCBTi和gCBTi等CBTi实施方式在缓解失眠方面被列为最有效的干预方式。这一发现与Gao等（2023）报告的治疗师引导干预优于自助数字程序的结果形成对比。方法学差异可能解释这一分歧：先前研究将sCBTi与交互式dCBTi合并为同一干预类别，可能掩盖了实施方式间的疗效差异；本研究纳入更多研究，获得了更大的样本量和分布。与先前综述相比，本NMA纳入了更大证据基础，并按不同实施方式分别评估CBTi，提供了更全面的治疗方式比较。
dCBTi对癌症失眠患者具有显著缓解潜力。肿瘤人群中，伴随的疼痛、疲劳、化疗相关副作用及焦虑抑郁等情绪困扰常干扰睡眠维持并导致失眠。同时，这些症状负担和治疗需求可能造成实质性后勤障碍，限制患者参加传统面对面治疗。dCBTi提供了灵活可及的选择，允许患者远程并按自身节奏参与治疗。数字化健康干预在近年特别是COVID-19疫情后获得更广泛接受，患者对技术型医疗服务的适应性和熟悉度不断提升。
在次要结局方面，dCBTi较TAU显著改善多个睡眠参数，但除SOL外，多数CBTi实施方式间差异不显著。本结果未显示高强度的面对面个体CBTi优于远程实施方式。可能解释是癌症幸存者常面临治疗相关症状负担和实际障碍，降低了参与传统面对面干预的意愿，而数字和自助方式提供更大灵活性和可及性，有助促进治疗依从性并维持疗效。
dCBTi在TST和SE的全局不一致性以及dCBTi对比TAU的SE、SOL和dCBTi对比sCBTi的SOL局部不一致性，提示涉及dCBTi的治疗效应可能受临床异质性影响。dCBTi对比sCBTi仅有一项直接比较试验，其受试者年龄更大、癌症更晚期，年龄相关昼夜节律衰退和晚期癌症生理负担可能减弱数字行为干预的应答。dCBTi对比TAU的直接试验受试者较间接比较纳入人群更年轻，更高的数字素养和认知储备可能增强青年人对dCBTi的参与度。这些解释属于事后考察且基于有限研究数量，应视为假说生成而非确证性。
元回归识别乳腺癌诊断是dCBTi对SOL和SE效应的显著调节因素。乳腺癌幸存者常经历血管舒缩症状、内分泌治疗相关不良反应和持续心理困扰，可能通过行为干预未能充分解决的机制干扰睡眠。然而，dCBTi子集中仅包含一项乳腺癌专门试验和两项混合癌症试验，样本量极小导致交互效应存在较高I型错误风险，统计稳健性和可推广性有限。
Egger检验在SOL和WASO中显著，可能导致合并治疗效应被高估，可能源于阳性结果的选择性发表和小样本量。随机效应模型虽已用于缓解研究间变异，但仍需谨慎解读效应量。
4.1 局限性
22项纳入研究中仅31.8%为低偏倚风险，可能损害网络估计的内部效度。部分治疗比较仅由有限研究数量和受试者支持，降低了统计检验力并增加了效应估计的不确定性。多项探索性元回归未进行多重比较校正，易受I型错误影响，调节效应应视为假说生成而非确证。涉及dCBTi的部分网络比较存在显著不一致性，且纳入研究多为混合癌症类型，无法分离特定癌症诊断对睡眠结局的影响。各CBTi实施方式在治疗强度、治疗师参与、交互设计和癌症阶段上差异较大，但因报告不一致，量化探索不可行。
4.2 临床意义
研究提示dCBTi、sCBTi和tCBTi可能是肿瘤人群失眠管理的可行且可扩展选择，尤其适用于存在治疗相关症状负担或难以参加面对面治疗的患者。在阶梯式照护框架下，低强度CBTi方式如sCBTi可作为适当的一线选择，临床需要时再升级至更密集的干预。
5 结论
与TAU相比，dCBTi在所有睡眠结局方面均显示显著改善，且在失眠严重程度减轻方面优于大多数其他CBTi实施方式。结合gCBTi、sCBTi和tCBTi的有利效应，研究提示远程实施的CBTi可成为癌症相关性失眠的可及且可扩展的治疗选择。然而，低至极低的证据确定性及部分网络比较的不一致性问题需谨慎解读。未来需开展高质量头对头试验，确证不同CBTi实施方式在肿瘤人群中的比较效果。
