摘要
既往的全基因组关联研究已鉴定出超过 400 个前列腺癌 (PCa) 易感位点。然而，正常前列腺中遗传性 PCa 风险可能发挥作用的具体组织和空间上皮背景仍未被完全理解。我们使用基于 gsMap 的框架分析了正常人体前列腺空间转录组数据，以在空间分辨的前列腺区室中定位 PCa 关联信号。使用 SpaGCN 对空间点斑进行聚类，然后根据匹配的组织学图像和经典前列腺标记基因表达进行人工整理和注释。由于单个空间点斑可能包含多个细胞，注释被解释为区室富集优势类型，而非纯细胞类型身份。PCa 遗传关联评分在注释后的区室中进行聚合，使用柯西组合 p 值和位点水平中位 p 值作为补充描述性汇总。基因水平空间对应关系进一步通过基因表达模式与位点水平 PCa gsMap 信号之间的皮尔逊相关系数 (PCCs) 进行评估。我们将正常前列腺组织注释为四个主要区室：基底上皮富集区室、管腔上皮富集区室、平滑肌富集区室和成纤维细胞基质富集区室。基底上皮富集区室显示出最强且最一致的 PCa 关联富集，柯西组合 p 值为 1.85?×?10?8，位点水平中位 p 值为 3.67?×?10?7。管腔上皮富集区室也显示出强富集，柯西 p 值为 3.79?×?10?7，中位 p 值为 1.45?×?10?6。相比之下，成纤维细胞基质富集区室没有显示出富集的证据（柯西 p?=?0.52；中位 p?=?0.42），而平滑肌富集区室在基于柯西的分析中仅显示出轻微的证据，且伴随较弱的位点水平中位关联信号（柯西 p?=?8.95?×?10?4；中位 p?=?0.18）。PCC 分析表明，与 PCa gsMap 信号具有最强空间对应关系的基因主要与上皮相关，包括 CDH1、VAMP8、GMNN、TSPAN1 和 FOXA1。在正常人体前列腺组织中，遗传性 PCa 关联优先定位于基底上皮富集和管腔上皮富集区室，而不是平滑肌富集或成纤维细胞基质富集区室。基因水平 PCC 模式进一步支持 PCa 关联 gsMap 信号与上皮转录程序之间的空间对齐。这些发现通过整合大规模基于人群的遗传数据和空间转录组学，为遗传性 PCa 易感性的空间定位提供了概念验证证据。
利益冲突
L.W. 为 Pupil Bio Inc.、Techspert 和 Galiher DeRobertis & Waxman LLP 提供咨询服务，并为 Gastroenterology Report 审阅稿件（与本研究无关），并获得酬金。其他作者声明无利益冲突。
数据可用性声明
本研究中使用的处理后的空间转录组数据可通过 STOmics 数据库公开获取，数据集 ID 为 STDS0000048 (https://db.cngb.org/stomics/datasets/STDS0000048)。用于 gsMap 分析的前列腺癌 GWAS 汇总统计数据可通过 GWAS Catalog 公开获取，登录号为 GCST90274714。
