帕金森病与视网膜年龄差距：一项横断面分析

《Movement Disorders》：Parkinson's Disease and Retinal Age Gap: A Cross-Sectional Analysis

　　

**摘要**

**背景**：深度学习模型能够根据视网膜扫描图像预测年龄，该预测年龄与实际年龄之间的差值（即视网膜年龄差距）已被证明与死亡风险、心血管疾病和肾衰竭显著相关。

**目的**：本研究旨在大型真实世界人群中探讨帕金森病（Parkinson's disease, PD）与视网膜年龄差距之间的关联。

**方法**：利用英国生物银行（UK Biobank）研究中11,052名参与者的19,200张眼底图像对深度学习模型进行训练和验证。本横断面分析使用了AlzEye研究的数据，该研究为一项回顾性队列研究，包含154,830名年龄≥40岁的患者。视网膜年龄差距通过模型预测的视网膜年龄与实际年龄之间的差值计算。采用校正的线性混合效应模型评估PD与视网膜年龄差距之间的关联。

**结果**：共纳入776名PD患者（平均[标准差]年龄，69.6 [8.9]岁；42.9%为女性）和93,944名非PD对照者（平均年龄，57.6 [13.7]岁；51.6%为女性）。在校正混杂因素后，PD患者的视网膜年龄差距显著更大（β=5.92，95%置信区间：5.33–6.51；P<0.001）。分层分析显示，在≥50岁的所有年龄十分位数组中，视网膜年龄差距更大。在PD组内，男性及合并糖尿病患者的视网膜年龄差距分别大于女性和无糖尿病患者。

**结论**：年龄≥50岁的PD患者表现出相对于实际年龄更老的视网膜年龄。视网膜年龄差距可能作为PD加速衰老的生物标志物。? 2026 The Author(s). Movement Disorders由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森与运动障碍学会出版。

**《Movement Disorders》论文解读：帕金森病与视网膜年龄差距的横断面分析**

**一、研究背景与问题**

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，2020年估计影响约940万人。世界卫生组织预测，包括PD和阿尔茨海默病在内的神经退行性疾病将在2040年前超越癌症，成为全球第二大死因。全球疾病负担研究显示，PD是1990年至2015年间唯一一种年龄标准化死亡率、患病率和伤残调整生命年均持续上升的神经系统疾病。PD的病理特征是中脑黑质区域多巴胺能神经元的丢失。尽管PD被归类为运动障碍疾病，患者还可出现色觉丧失、视力下降、眼球运动障碍和立体视觉退化等视觉症状。光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）发现PD患者存在视网膜神经纤维层和黄斑区变薄，视网膜电图显示振幅降低和潜伏期延长。PD的病理标志物——α-突触核蛋白聚集体已在确诊PD患者的视网膜全mount标本中被观察到。

虽然年龄是影响PD发生和进展的关键因素，且PD在症状出现前有漫长的前驱期，但及时诊断仍具挑战。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）和多巴胺转运体扫描等影像学手段虽有前景，但受限于高昂成本、可及性有限以及难以将PD与其他类似疾病区分。眼睛是评估生物衰老的高度可及替代途径。由于视网膜可直接、活体观察中枢神经系统和微血管，标准眼底照相可快速、实用地捕获这些特征。近期开发的深度学习算法能够从彩色眼底照片预测个体生物学年龄，其平均绝对误差仅为3.55年，低于血液谱、转录组衰老时钟和DNA甲基化时钟。视网膜年龄差距定义为预测视网膜年龄与实际年龄之差，可提供个体全身健康的有用预后信息。既往研究已表明视网膜年龄差距增加与全因死亡率和卒中风险增加显著相关。因此，本研究旨在探讨PD与视网膜年龄差距之间的关联。

**二、研究设计与方法**

本研究为横断面分析，数据来源于AlzEye研究，该回顾性队列纳入了2008年1月1日至2018年4月1日期间在英国Moorfields眼科医院NHS基金会信托基金接受视网膜成像的154,830名年龄≥40岁患者。眼底图像采用Topcon成像设备以标准化、非散瞳、45度视野彩色眼底照相方案获取。PD通过医院事件统计（Hospital Episode Statistics, HES）中的国际疾病分类第十版（ICD-10）代码G20定义，阳性预测值为84%。排除所有原因痴呆患者。研究人员利用英国生物银行研究中11,052名健康参与者的19,200张视网膜眼底图像训练并验证了深度学习模型，该模型预测年龄的Pearson相关系数为0.80。视网膜年龄差距定义为模型预测的视网膜年龄与实际年龄之差。统计分析采用线性混合效应模型（个体水平随机截距），并校正年龄、性别、种族、高血压、糖尿病和社会经济地位等混杂因素。所有分析在R 4.1.0软件中完成。

**三、主要研究结果**

**1. 队列基线特征与视网膜年龄差距的总体关联**

从AlzEye队列的154,830名个体中，共纳入776名（0.50%）患有PD的个体和93,944名对照者。与对照者相比，PD患者年龄更大（69.6±8.92岁 vs. 57.6±13.7岁，P<0.001），女性比例更低（42.9% vs. 51.6%，P<0.001），糖尿病患病率更高（54.6% vs. 45.1%，P<0.001），高血压患病率也更高（78.1% vs. 21.9%，P<0.001）。在未校正分析中，PD患者的视网膜年龄差距比对照者大6.68年（95% CI: 6.13–7.23，P<0.001）。校正年龄、性别、种族、糖尿病和高血压后，PD患者的视网膜年龄差距仍显著大于非PD者（5.92年，95% CI: 5.33–6.51，P<0.001）。排除所有糖尿病患者后（PD组352人，对照组51,576人），视网膜年龄差距虽有所缩小，但差异仍显著（5.13年，95% CI: 3.51–6.75，P<0.01）。

**2. 按年龄和性别分层的结果**

在校正年龄、性别、种族和高血压并排除糖尿病患者后，80岁及以上、70–79岁、60–69岁和50–59岁年龄组的PD患者视网膜年龄差距均显著大于对照者，且年龄越大差距越大（50–59岁：1.29年；60–69岁：2.56年；70–79岁：4.42年；≥80岁：6.79年）。男性在各年龄组中均表现出比女性更大的视网膜年龄差距。50岁以下PD患者与对照者之间无显著差异。

**3. PD组内亚组分析**

在PD患者内部，男性比女性的视网膜年龄差距显著更大（差值1.92年，95% CI: 0.63–3.21，P<0.01）。合并糖尿病的PD患者比无糖尿病的PD患者视网膜年龄差距显著更大（差值1.53年，95% CI: 0.31–2.75，P<0.05）。

**四、讨论与结论**

本研究发现PD与视网膜年龄差距增大显著相关，且独立于年龄、性别、种族、高血压和糖尿病。这种关联在50岁以上所有年龄组均存在，并在80岁以上最强。视网膜与大脑具有相同的胚胎学起源（前脑），因此大脑改变可能镜像为视网膜结构改变。既往AlzEye研究显示PD患者内核层（inner nuclear layer, INL）和神经节细胞-内丛状层（ganglion cell-inner plexiform layer, GCIPL）显著变薄。内视网膜毒性蛋白聚集导致局部多巴胺能变性可能驱动INL变薄，而GCIPL变薄主要归因于脑神经变性继发的逆行跨突触轴索变性。

与既往Hu等人（23）使用相同深度学习模型在UK Biobank中的研究相比（其发现视网膜年龄差距每增加1年，PD发生风险增加10%；63例PD患者），本研究样本量更大（776例），且评估的是PD患病状态而非未来风险，可作为活动性或亚临床PD的无创生物标志物。但需要前瞻性头对头研究来确定视网膜年龄差距是否能区分不同帕金森综合征（如进行性核上性麻痹或多系统萎缩）。

眼底照片无法分辨各视网膜层厚度，PD患者眼底照片差异可能源于视盘苍白或视网膜血管结构改变。PD患者视网膜浅层毛细血管丛血管密度和灌注密度降低，脉络膜血管指数降低，视网膜分形维数减少，这些血管和视盘特征的综合作用可能加剧视网膜年龄差距。

研究还发现男性PD患者加速视网膜老化风险高于女性，这与PD在男性中患病率更高、进展更快且更易出现认知障碍的已知性别差异一致。糖尿病与PD视网膜年龄差距增大显著相关，反映了两者共通的病理生理机制：胰岛素信号受损影响黑质和基底节神经元存活，胰岛素降解酶活性降低促进α-突触核蛋白纤维化，慢性高血糖通过晚期糖基化终末产物、氧化应激、小胶质细胞活化和微血管损伤驱动神经变性，视网膜因高代谢需求和致密微血管网络对该双重损伤高度敏感。

本研究的优势包括大规模、多样化样本（PD组包含22%南亚裔和8%非裔人群）、标准化图像采集及多种混杂因素校正。局限性包括：回顾性观察设计无法确立因果关系；使用行政ICD-10编码可能漏诊27%的PD住院病例，导致部分患者被误分类为对照而低估效应；缺乏肥胖指标、血糖控制水平（HbA1c）、病程和药物依从性等数据；未能系统排除吸烟、血脂异常、慢性肾病、睡眠呼吸暂停及青光眼、年龄相关性黄斑变性等眼部合并症。

**结论**：本研究证实PD与更大的视网膜年龄差距显著正相关。核心发现是PD患者可识别的视网膜改变直接反映了视网膜更高的生物学年龄。通过快速、无创的眼底照相获得的这一指标，有望用于预测未患病个体的PD发生风险或预测疾病临床进程。然而，未来需要前瞻性纵向研究来确定其预测能力、追踪视网膜年龄差距与PD随时间的变化，并评估其在预测PD痴呆进展中的作用。