《Muscle & Nerve》：Military Service and Survival Among Persons With ALS in the U.S. National ALS Registry, 2011–2023
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摘要
**引言/目的**
军事服务（military service）已被证实与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）风险升高相关，但关于诊断后生存情况的研究较少。研究人员评估了美国国家ALS登记处（U
摘要
**引言/目的**
军事服务（military service）已被证实与肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）风险升高相关，但关于诊断后生存情况的研究较少。研究人员评估了美国国家ALS登记处（U.S. National ALS Registry）参与者中军事服务与ALS诊断后生存之间的关联。
**方法**
研究对象为2011年至2023年间完成登记处《军事史调查》（Military History Survey）、且具有有效ALS诊断与死亡随访信息的参与者。军事服务状态分为退伍军人（veteran）与非退伍军人（nonveteran）。死亡率通过国家死亡索引（National Death Index, NDI）链接确定。采用Kaplan–Meier法评估生存分布，Cox比例风险模型估计调整后的死亡关联。
**结果**
在8643名参与者中，1735人（20.1%）为退伍军人，6908人（79.9%）为非退伍军人。退伍军人ALS诊断时年龄更大，吸烟和饮酒比例更高。退伍军人从ALS诊断到死亡或删失的中位观察时间为3.77年，非退伍军人为4.79年，相差约1年；Kaplan–Meier估计的5年生存率分别为47.1%和57.4%。退伍军人的生存期显著差于非退伍军人（log-rank χ2 = 113.45，p < 0.0001）。在主要调整Cox模型中，军事服务仍与死亡风险升高相关（HR 1.25，95% CI 1.15–1.35；p < 0.0001）。在考虑疾病严重程度、症状起病部位和登记延迟进入的敏感性分析中，结果保持一致。
**讨论**
军事服务与ALS诊断后较差的生存期相关。退伍军人的5年生存率较低、死亡风险高于非退伍军人，提示军事史可能是ALS的重要预后因素。
**论文解读：军事服务与美国ALS患者生存期的关联——基于国家ALS登记处的队列研究**
**一、研究背景与问题提出**
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，患者确诊后中位生存期通常仅为2–5年。既往多项流行病学研究提示，军事服务与ALS发病风险升高相关，美国退伍军人事务部（Department of Veterans Affairs, VA）已将ALS列为推定与服务相关的疾病。然而，关于军事服务是否影响ALS诊断后的生存期，现有证据依然有限。已有的退伍军人队列研究多缺乏非退伍军人对照，难以直接比较两组人群的生存差异。为填补这一空白，本研究依托美国国家ALS登记处（National ALS Registry）的大样本数据，系统评估军事服务与ALS诊断后生存期之间的关联，以期为预后评估、临床照护和资源配置提供依据。
**二、研究设计与主要发现**
研究人员利用2011–2023年间完成《军事史调查》（Military History Survey）的8643名登记处参与者，其中退伍军人1735人（20.1%），非退伍军人6908人（79.9%）。通过国家死亡索引（National Death Index, NDI）链接获取死亡数据，采用Kaplan–Meier方法比较生存分布，并用Cox比例风险模型估计调整后的死亡风险比（hazard ratio, HR）。
结果显示，退伍军人从ALS诊断到死亡或删失的中位观察时间为3.77年，非退伍军人为4.79年，相差约1年。Kaplan–Meier估计的5年生存率分别为47.1%（退伍军人）和57.4%（非退伍军人），差异具有统计学显著性（log-rank χ2 = 113.45，p < 0.0001）。在调整年龄、性别、种族/族裔、吸烟和饮酒等因素后，军事服务仍与死亡风险升高25%相关（HR 1.25，95% CI 1.15–1.35；p < 0.0001）。敏感性分析在进一步调整疾病严重程度（ALSFRS-R评分）、症状起病部位以及延迟进入登记处后，关联依旧稳健。此外，退伍军人中不同军种的生存差异未达到统计学显著性（log-rank p = 0.23）。
**三、主要技术方法**
本研究采用以下关键技术方法：
1. **队列构建与数据来源**：基于美国国家ALS登记处（National ALS Registry）2011–2023年期间完成《军事史调查》的参与者，结合人口学、临床特征及行为暴露调查数据。
2. **死亡结局确定**：通过国家死亡索引（NDI）链接获得死亡信息，以2023年12月31日为行政删失日期。
3. **生存分析**：采用Kaplan–Meier方法绘制生存曲线并用log-rank检验比较组间差异；采用Cox比例风险模型评估调整后的死亡风险比。
4. **敏感性分析**：包括调整基线ALSFRS-R评分、症状起病部位，以及采用左截断（left-truncated）Cox模型处理延迟进入登记处导致的潜在幸存者偏倚。
**四、研究结果**
**4.1 研究人群特征**
研究纳入8643名ALS患者，其中退伍军人1735人（20.1%），非退伍军人6908人（79.9%）。退伍军人ALS诊断时年龄更大（64.4岁 vs. 59.5岁，p < 0.0001），男性比例显著更高（93.9% vs. 50.0%，p < 0.0001）。退伍军人中吸烟（58.7% vs. 42.8%）和饮酒（85.7% vs. 77.5%）比例更高，吸烟包年数（20 vs. 14，p < 0.0001）和饮酒年限（25 vs. 16，p < 0.0001）也显著更高。两组基线ALSFRS-R评分无显著差异（35.8 vs. 35.9，p = 0.84）。
**4.2 生存分析**
退伍军人的生存显著差于非退伍军人。中位观察时间相差约1年（3.77年 vs. 4.79年），5年生存率相差超过10个百分点（47.1% vs. 57.4%）。Cox比例风险模型显示，未调整模型中军事服务与死亡风险升高45%相关（HR 1.45，95% CI 1.35–1.55）；调整年龄、性别和种族/族裔后HR降至1.26（95% CI 1.17–1.36）；进一步调整吸烟和饮酒后，HR为1.25（95% CI 1.15–1.35），关联强度稳定。
**4.3 敏感性分析**
在纳入基线ALSFRS-R评分的敏感性分析中，样本量因功能评估数据可得性降至3960人，但军事服务与死亡风险升高的关联反而更强（HR 1.37，95% CI 1.22–1.53）。考虑延迟进入登记处的左截断Cox模型结果与主分析一致。额外调整症状起病部位后关联有所减弱但仍显著。
**4.4 补充分析**
在完成临床与照护利用调查的参与者中，退伍军人的肢体起病比例更高、延髓起病比例更低。军事服务状态与症状起病部位的差异分布相一致。退伍军人中不同军种（如陆军、海军、空军等）之间的生存差异无统计学意义。
**五、讨论与结论**
本研究发现，军事服务与ALS诊断后更差的生存期相关，这种关联在调整人口学特征、行为因素和临床指标后依然存在。ALS患者总体生存期有限，约1年的中位生存差异在临床上具有重要影响。既往研究多局限于退伍军人队列内部因素分析，缺乏与非退伍军人的直接比较，本研究则通过国家登记处的大样本设计弥补了这一不足。
值得注意的是，退伍军人中肢体起病比例更高、延髓起病比例更低，而延髓起病通常与更短的生存期相关，因此起病部位差异难以解释退伍军人的生存劣势。调整基线ALSFRS-R评分未减弱关联，提示基线疾病严重程度不能解释观察到的生存差异。
研究人员推测，军事相关的环境暴露（如农药、燃烧产物、创伤等）可能通过氧化应激、线粒体功能障碍或神经炎症机制影响ALS进展。此外，退伍军人从症状出现到确诊的间隔可能更长，这可能部分解释从诊断日期起算的生存差异。研究还提出，未测量的合并症负担、医疗照护利用模式和社会经济因素也可能参与其中。
本研究的局限性包括：军事服务史为自我报告的二分类变量，缺乏军队专业分工和具体暴露信息；ALS诊断日期同样依赖自我报告，可能存在错误分类；登记处参与者均为诊断后入组，存在潜在幸存者偏倚；基线和起病部位信息缺失较多，可能导致敏感性分析样本量减少。
**研究结论**：在大型国家队列中，军事服务与ALS诊断后显著较差的生存期相关，且在调整人口学、行为和临床因素后关联依然存在。这一发现提示军事史应被视为ALS的潜在预后因素。未来研究应纳入详细的军事暴露史、军事职业专业、合并症负担和医疗照护利用数据，以阐明这一生存劣势背后的机制。
该研究发表在《Muscle》期刊，依托美国疾病控制与预防中心（CDC）下属有毒物质与疾病登记署（ATSDR）资助的国家ALS登记处数据，研究结果已通过作者团队的验证和审核。
